[發明專利]一種頭孢替安側鏈的制備方法

無效

• 申請號: 201010185936.8
• 申請日: 2010-05-28
• 公開（公告）號: CN101817796A
• 公開（公告）日: 2010-09-01
• 發明（設計）人: 鄭庚修;王勇;趙葉青;孫智源;蔡會敏
• 申請（專利權）人: 山東金城醫藥化工股份有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 鞏同海

技術領域

本發明屬藥物抗生素中間體領域，特別涉及一種頭孢替安側鏈制備方法。。

背景技術

1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巰基四唑是頭孢替安3位側鏈，其合成方法一股以N，N-二甲基乙二胺為起始原料，先與二硫化碳加成，再進行甲基化反應，最后于疊氮化鈉環合而得。其反應原理如下：

本方法在加成反應過程中用乙醚作溶劑，增加了操作的危險性。甲基化反應過程中2-(N，N-二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸需用堿液溶解，然后再滴加甲基化試劑的溶液，反應完畢后還需蒸餾回收溶劑，水相再用有機溶劑萃取，經蒸餾，重結晶后得2-(N，N-二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸甲酯。甲基化過程操作復雜且收率只有76％。環合反應用到乙醇和水的混合溶劑，增加了溶劑回收的難度。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種頭孢替安側鏈的制備方法，步驟簡單，成本低，產品純度高，有利于工業化生產.

本發明一種頭孢替安側鏈1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巰基四唑的制備方法，其特征在于：

包括如下步驟：

(1)將二硫化碳溶于有機溶劑后滴加N，N-二甲基乙二胺，溫度0～30℃，反應完畢保溫，濾出得2-(N，N-二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸；

(2)2-(N，N-二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸加入非水溶性有機溶劑，于0～40℃滴加雙氧水，反應完畢分出水相，蒸除有機溶劑，得產品粘稠物質，溶于甲醇，向疊氮化鈉水溶液中滴加，滴加溫度30～70℃，反應完畢脫色，調節pH值至4-6，濾出產品得1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巰基四唑。

本發明以N，N-二甲基乙二胺為起始原料，先與二硫化碳加成，加成產物再加入非水溶性有機溶劑后滴加雙氧水氧化后溶于甲醇與疊氮化鈉水溶液回流反應，完畢后調酸得1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巰基四唑。

本發明的化學反應式如下：

所述步驟(1)的溶劑可用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、乙腈等溶劑，這些溶劑可單獨或混合使用；

所述步驟(1)中二硫化碳的用量為N，N-二甲基乙二胺的摩爾數的1～1.2倍；

所述步驟(1)中反應溫度優選為0～20℃；

所述步驟(2)中的有機溶劑可用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯等溶劑，這些溶劑可單獨或混合使用；

所述步驟(2)中的雙氧水的用量為2-(N，N-二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸摩爾數的2～4倍。

所述步驟(2)中的滴加雙氧水的溫度為0～30℃

所述步驟(2)中的疊氮化鈉的用量為2-(N，N-二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸摩爾數的1～1.2倍。

本發明的優點：

該方法步驟簡單，成本低，產品純度高，有利于工業化生產。

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明范圍。

實施例一

79.8g(1.05mol)二硫化碳溶于450mL甲醇，于15℃下滴加88gN，N-二甲基乙二胺(1.0mol)，滴加時間控制1h，保溫3h，抽濾，40℃真空烘干得156g2-(N，N-二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸。

49.2g(0.3mol)加入250mL二氯甲烷，20℃以下滴加雙氧水136mL(1.2mol)，反應完畢分液，二氯甲烷層真空蒸餾，得粘稠固液混合物，加入50mL甲醇。21g(0.32mol)疊氮化鈉溶于80mL水中，升溫至60℃，滴加上述甲醇溶液，滴加時間1h，滴完后保溫1h，活性炭脫色30min，加50mL二氯甲烷萃取分液，水相用濃鹽酸調節至pH＝4，抽濾，得頭孢替安側鏈粗品42g。粗品加熱溶于水，活性炭脫色濾，母液降溫析晶，抽濾，得33g頭孢替安側鏈1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巰基四唑精品，純度＞99.3％，總收率60％(以N，N-二甲基乙二胺計)。

實施例二

79.8g(1.05mol)二硫化碳溶于450mL氯仿，于15℃下滴加88gN，N-二甲基乙二胺(1.0mol)，滴加時間控制1h，保溫3h，抽濾，40℃真空烘干得154g2-(N，N-二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸。