[發(fā)明專(zhuān)利]2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010184543.5
• 申請(qǐng)日: 2010-05-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101838252A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳安平;劉迎春;張志強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北京德眾萬(wàn)全醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D307/79
• 分類(lèi)號(hào): C07D307/79
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及式Ⅰ所示的決奈達(dá)隆關(guān)鍵中間體及其制備方法。

背景技術(shù)

決奈達(dá)隆(dronedarone)，化學(xué)名為N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲?；鵠-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺，由法國(guó)的賽諾菲-安萬(wàn)特開(kāi)發(fā)，可用于治療房顫/房撲。2009年7月，經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。

決奈達(dá)隆，dronedarone

房顫是種復(fù)雜的疾病，可以是患者萃中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，令具有心血管危險(xiǎn)因素的患者預(yù)后變差，死亡率增加兩倍。心房撲動(dòng)是另一類(lèi)型的房性心律失常，發(fā)生率略低，但是可能發(fā)展為房顫。在美國(guó)，房顫是因心律失常住院病例的主因，今年來(lái)美國(guó)因房顫導(dǎo)致住院的病例大幅提高了兩至三倍。但是在臨床上可用于房顫治療的藥物卻非常有限，過(guò)去的抗心律失常藥物中沒(méi)有一種藥物被證明能夠減少心血管住院率或者死亡率。決奈達(dá)隆的出現(xiàn)能降低房顫或房撲患者因心血管事件住院的風(fēng)險(xiǎn)，治療房顫或房撲的方式有望從此改變。

目前國(guó)內(nèi)外公開(kāi)的制備決奈達(dá)隆的中間體之一，是2-正丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃，目前還沒(méi)有其他的氨基保護(hù)的2-正丁基-5氨基苯并呋喃用于決奈達(dá)隆的合成。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了式Ⅰ所示的決奈達(dá)隆中間體，其中R為芐氧羰?；⑹宥⊙豸术；?-芴甲氧羰?；?/p>

式Ⅰ

本發(fā)明提供的決奈達(dá)隆中間體的化學(xué)名稱(chēng)分別為2-正丁基-5-芐氧羰酰苯并呋喃(Ⅰa)、2-正丁基-5-叔丁氧羰酰苯并呋喃(Ⅰb)、2-正丁基-5(9-芴)甲氧羰?；讲⑦秽?Ⅰc)，結(jié)構(gòu)式如下。

本發(fā)明的決奈達(dá)隆關(guān)鍵中間體的制備方法，其包含下述步驟：

1、在有機(jī)溶劑中，式(Ⅱ)化合物和乙酸酐或者乙酰氯反應(yīng)得到式(Ⅲ)化合物。

2、式(Ⅲ)化合物經(jīng)2-溴正己酰氯付克?；模玫绞?Ⅳ)化合物；

3、式(Ⅳ)化合物經(jīng)碳酸鈉脫水環(huán)合得到式(Ⅴ)化合物；

4、式(Ⅴ)化合物經(jīng)硼氫化鈉還原得到式(Ⅵ)化合物；

5、式(Ⅵ)化合物經(jīng)鹽酸脫水并成鹽得到式(Ⅶ)化合物；

6、式(Ⅶ)化合物和芐氧羰酰氯、叔丁氧碳酸酐、9-芴甲氧羰酰氯反應(yīng)得到式(Ⅰ)化合物。

化合物Ⅱ?yàn)?-氨基基苯甲醚

化合物Ⅲ為4-乙酰氨基苯甲醚

化合物Ⅳ為2-(2-溴-正己酰基)-4-乙酰氨基苯酚

化合物Ⅴ為2-正丁基-2-氫-3-氧代-4-乙酰氨基苯并呋喃

化合物Ⅵ為2-正丁基-2-氫-3-羥基-4-乙酰氨基苯并呋喃

化合物Ⅶ為2-正丁基-5-氨基苯并呋喃鹽酸鹽

其中步驟1可以采用常規(guī)的氨基乙酰化的條件和方法進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選以下條件：

滴加酰氯的溫度為-10～-5℃，滴完后優(yōu)選溫度為室溫反應(yīng)；

反應(yīng)時(shí)間為10～25h，更佳的為15～20h；

有機(jī)溶劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用的能溶解化合物Ⅱ的溶劑，較佳的為二氯甲烷、甲苯、丙酮、氯仿、四氯化碳、甲醇和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種，優(yōu)選二氯甲烷；

溶劑的用量為化合物Ⅱ的8～20倍，更佳的為10～15倍(此處的比例為體積質(zhì)量比)。

步驟2可以采用常規(guī)的付克?；臈l件和方法進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選以下條件：

滴加酰氯優(yōu)選溫度為0℃，滴完后優(yōu)選溫度為室溫反應(yīng)，然后再回流反應(yīng)；

反應(yīng)時(shí)間為10～25h，更佳的為15～20h；

有機(jī)溶劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用的能溶解化合物Ⅲ的溶劑，較佳的為二氯甲烷、甲苯、丙酮、氯仿、四氯化碳、甲醇和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種，優(yōu)選二氯甲烷；

溶劑的用量為化合物Ⅲ的4～12倍，更佳的為6～10倍(此處的比例為體積質(zhì)量比)；

加入的路易斯酸為常規(guī)的付克?；Ｓ玫穆芬姿顾?，較佳的為三氯化鋁、三氯化鐵、三氟化硼，優(yōu)選三氯化鋁；

路易斯酸用量為化合物Ⅲ的3～5倍，更加的為4倍(此處的比例為摩爾比)。

步驟3可以采用常規(guī)的消除的條件和方法進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選以下條件：

反應(yīng)溫度以回流反應(yīng)為佳；

反應(yīng)時(shí)間為0.5～2h，更佳的為0.5～1h；

有機(jī)溶劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用的能溶解化合物Ⅳ的溶劑，較佳的為甲醇，乙醇，異丙醇的一種或多種，優(yōu)選甲醇；溶劑的用量為化合物Ⅳ的6～16倍，更佳的為9～13倍(此處的比例為體積質(zhì)量比)；

無(wú)機(jī)堿以碳酸鈉、碳酸鉀為佳，優(yōu)選碳酸鈉；