[發明專利]5，6，7，4′-四羥基黃酮粉針劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201010182555.4
• 申請日: 2010-05-19
• 公開（公告）號: CN102247329A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 周榮光
• 申請（專利權）人: 昆明制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/352;A61K47/18;A61K47/02;A61K47/12;A61P9/00;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 馮瓊;李玉秋

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種用于5，6，7，4′-四羥基黃酮粉針劑及其制備方法。

背景技術

心腦血管疾病是當今世界上死亡率最高的疾病，每年奪去近7000萬人以上的生命，占全球死亡總數1/4左右，并使成千上萬的患者致殘。隨著社會高速發展，以及飲食結構的改變和環境污染的惡化，心腦血管疾病發病率呈加速趨勢，年齡明顯趨于中青年化，給社會和家庭帶來極大損失和痛苦。心腦血管疾病已嚴重威脅著人類的健康與生命，尤其是在中國的大中城市里，心腦血管疾病死亡率已占人口死因的50％以上，腦卒中死亡率更是高得驚人，我國腦卒中幸存者約有500萬人以上，其中75％以上已有不同程度喪失勞動力。

燈盞細辛(Erigeron?breviscapus(Vant.)Hand-Mazz)屬菊科短亭飛蓬類植物，具有活血化瘀、散寒解表、舒經活絡等功效，臨床常用于治療心腦血管疾病。5，6，7，4′-四羥基黃酮又名野黃芩素，為燈盞細辛的黃酮有效成分之一。5，6，7，4′-四羥基黃酮既可通過植物提取方式從燈盞細辛等植物中獲得，也可通過人工化學方式合成而得。

研究表明，5，6，7，4′-四羥基黃酮具有增加腦、冠狀血管血流量，降低血管阻力，抗血小板、紅細胞凝聚，降低血液粘稠度等作用。有人對5，6，7，4′-四羥基黃酮在動物體內的藥代及動力學進行了研究，認為動物口服5，6，7，4′-四羥基黃酮后的代謝產物為燈盞花乙素，其藥動學行為呈非線性，與燈盞花乙素相比，其相對生物利用度為301.8％。

然而，由于5，6，7，4′-四羥基黃酮難溶于水，因此，很難將其開發為水溶性的注射劑，這極大地制約了5，6，7，4′-四羥基黃酮的臨床應用。

發明內容

本發明的目的是提供一種質量穩定、安全性高的5，6，7，4′-四羥基黃酮粉針劑，所述粉針劑以質量百分比計包含：5，6，7，4′-四羥基黃酮5～70％，藥用堿0.1～25％，余量為水溶性藥用輔料。

本發明根據5，6，7，4′-四羥基黃酮的物理化學特性、藥理特性和藥代動力學特性，結合心腦血管疾病對臨床用藥的劑型特點和要求，研究發明了以5，6，7，4′-四羥基黃酮、藥用堿和水溶性藥用輔料為組分，形成穩定的、水溶性好的凍干粉針劑制劑。

作為優選，所述藥用堿為堿性氨基酸或無機堿的一種或兩種以上的組合。

更優選地，所述堿性氨基酸包括精氨酸、組氨酸或賴氨酸。

更優選地，所述無機堿包括碳酸鈉、碳酸鉀、乳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

作為優選，所述水溶性藥用輔料為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖中的一種或者兩種以上的組合。

本發明還提供所述粉針劑的制備方法，由以下步驟組成：

步驟1：取5，6，7，4′-四羥基黃酮加入30～100倍重量的注射用水使其溶解，加入藥用堿調節PH值至6～8；

步驟2：加入水溶性藥用輔料，采用微孔濾膜過濾，濾液分裝，采用速凍法降溫，每分鐘降低10～15℃，直至溶液降溫到-30～-50℃，維持2～3小時，再升溫至-20～-35℃，進行真空升華干燥。

作為優選，還包括消毒滅菌步驟。

作為優選，所述制備方法中，藥用堿為堿性氨基酸或無機堿的一種或兩種以上的組合。更優選地，堿性氨基酸包括精氨酸、組氨酸或賴氨酸；所述無機堿包括碳酸鈉、碳酸鉀、乳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

作為優選，所述制備方法中，水溶性藥用輔料為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖中的一種或者兩種以上的組合。

根據心腦血管疾病的病理特點和臨床用藥要求，治療心腦血管疾病的藥物適合于開發為注射劑，通過肌肉或靜脈注射的方式給藥。眾所周知，水是注射劑的最佳溶劑，不僅經濟，而且安全性高。然而，由于5，6，7，4′-四羥基黃酮難溶于水，因此，很難將其開發為水溶性的注射劑，這極大地制約了5，6，7，4′-四羥基黃酮的臨床應用。

本發明是利用5，6，7，4′-四羥基黃酮分子結構中的酚羥基活性，可與常用的堿性氨基酸如精氨酸、組氨酸、賴氨酸，或與無機堿性物質如碳酸鈉、碳酸鉀、乳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等形成比較穩定的復鹽或金屬鹽，從而大大增加了5，6，7，4′-四羥基黃酮在水中的溶解度，這樣既拓寬了該藥物的給藥途徑，又減少或避免其不良副作用，既增加了藥物及其制劑的穩定性，又顯著提高了其生物利用度，保證了藥物在臨床使用中取得良好的療效。