[發明專利]一種合成1，2，3-O-三乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖的方法

有效

• 申請號: 201010180479.3
• 申請日: 2010-05-24
• 公開（公告）號: CN102260298B
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 陳小勇;李佩杰;馮秀梅;付飛;徐霞;張穩穩
• 申請（專利權）人: 重慶福安藥業（集團）股份有限公司
• 主分類號: C07H13/06
• 分類號: C07H13/06;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體地說，涉及一種合成1，2，3-O-三乙酰 基-5-脫氧-β-D-核糖的方法。

背景技術

卡培他濱(Capecitabine)是由羅氏公司研制的新型抗腫瘤新藥，于1998 年被FDA批準在美國上市，商品名為XELODA(希羅達)。適用于不能手 術的晚期或者轉移性胃癌的一線治療，結腸癌輔助化療，并適用于結腸直腸 癌的化療、乳腺癌單藥化療或者聯合化療。

早期專利、文獻等對卡培他濱的工藝路線報道比較多，具有代表性的 專利WO2009071726A1曾公開了卡培他濱的合成方法，其采用5-氟胞嘧啶 為起始原料，通過使嘧啶環上的氨基發生酰化引入非極性側鏈，再與1，2， 3-O-三乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖進行偶聯，最后經水解去除糖基上的雙乙 酰基團得到卡培他濱。見路線1所示：

Scheme1

同時通過對其他工藝路線進行研究，均不難發現，中間體1，2，3-O-三 乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖在卡培他濱的合成中具有尤其重要的作用。該中 間體的成本、收率、質量對卡培他濱的成本、質量起著決定性的影響。目 前該中間體市場供應少、價格高，其合成成本占卡培他濱總成本的50％左 右。為了從根本上降低卡培他濱的生產成本，中間體1，2，3-O-三乙酰基-5- 脫氧-β-D-核糖的生產成本是首先要解決的問題。

目前，文獻關于1，2，3-O-三乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖的合成路線報道 比較多，以下具體說明。

美國專利US4340729(Scheme?2)采用了以D-核糖為起始原料，先將 其轉化為5-脫氧-D-核糖，再發生三乙酰化反應制備目標產物。此路線比較 簡單，也是較為常用的方法。其缺點在于合成路線長，中間體都是油狀物， 不易純化，總收率低，尤其是最后一步對5-脫氧-D-核糖的三乙酰化，1位 β/α比例低，造成總收率在25-30％，在工業生產中沒有競爭優勢。

防化研究2004，(1)：30-32報道的方法(Scheme?3)與路線2思路類似， 只不過是在脫除D-核糖5-位羥基的方式上有所不同，不能從根本上解決成 本問題。

專利CN100432088(Scheme?4)采用肌苷為起始原料，經碘化、還原、 乙酰化等三個步驟制備得到1，2，3-O-三乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖。

與前述路線相比，該路線的起始原料肌苷成本較D-核糖低，但其不足 之處在于：1、以碘作為碘代試劑，成本太高，并且在碘代和脫碘代的過 程中產生較多黑色的含碘廢水，增加了三廢處理的壓力；2、碘代反應中 大量使用價格昂貴的三苯基磷，并且反應生成的三苯基氧磷很難除盡，給 反應后處理、純化帶來困難；3、總收率低，實際操作總收率不超過60％。 因此該路線的方法仍然不夠理想，生產成本偏高。

發明內容

為了解決現有的制備1，2，3-O-三乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖工藝路線的 不足，我們設計了合成路線5(Scheme?5)，以肌苷為起始原料，經選擇性鹵 化、乙酰化、還原共三步反應制備高純度的1，2，3-O-三乙酰基-5-脫氧-β-D- 核糖。

具體地說，本發明提供了一種合成1，2，3-O-三乙酰基-5-脫氧-β-D-核 糖的方法，包括如下步驟：

a)以肌苷為原料，用鹵代試劑進行鹵代反應，從而得到5′-鹵代-5′- 脫氧肌苷；

b)5′-鹵代-5′-脫氧肌苷與乙酰化試劑反應，從而得到1，2，3-O-三乙酰 基-5-鹵化-5-脫氧-β-D-核糖；

c)將1，2，3-O-三乙酰基-5-鹵代-5-脫氧-β-D-核糖通過氫化還原的方法 制備得到目標物——1，2，3-O-三乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖；

這里，所述的鹵代為氯代、或者溴代。

在本發明的實施方案中，步驟a)中所述的鹵代試劑為氯代試劑，可選 自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷，優選三氯氧磷；或溴代試劑，可選自 三溴化磷。

在本發明的實施方案中，步驟b)所述的乙酰化試劑可選自醋酸酐、乙 酰氯。

在本發明的實施方案中，步驟c)中所述氫化還原的方法是指在催化劑 存在的條件下進行的，優選地，在鈀碳、或Raney?Ni存在的條件下。