[發(fā)明專利]一種合成拉科酰胺的新方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010178317.6
• 申請日: 2010-05-18
• 公開（公告）號: CN102249947A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張俊杰
• 申請（專利權(quán)）人: 上海一誠醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C237/06
• 分類號: C07C237/06;C07C231/12;C07C231/02
• 代理公司: 上海宏威知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31250
• 代理人: 金利琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種改進的制備(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)的方法。

背景技術(shù)

(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(推薦的INN：拉科酰胺lacosamide)是可用于治療癲癇癥和疼痛的抗驚厥藥。US6048899公開了兩種制備該化合物的方法。CN200580024175公開了另一種合成該化合物的方法。

US6048899的方法2中包括形成芐胺然后O-甲基化。然而，該方法產(chǎn)生多種雜質(zhì)，必須通過色譜法出去，這在工業(yè)化上不實用。而且，單個步驟的產(chǎn)率僅為80-85％。

US6048899的方法1中包括N-保護的D-絲氨酸O-甲基化讓后形成芐酰胺、N-去保護和N-乙酰化。盡管該方法比方法1有較大改進，但具有較大缺陷。最重要的是，使用氧化銀和甲基碘將N-保護的D-絲氨酸O-甲基化不實用，成本昂貴，并且導(dǎo)致部分外消旋化(約15％)，使得該步驟的產(chǎn)率低至79％。而且，極難將(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺制備期間的S-對映體除去。

CN200580024175的方法使用硫酸二甲酯作為N-保護的D-絲氨酸O-甲基化試劑，通過在有機金屬化合物，優(yōu)選有機鋰化合物的存在下進行，另一種可供選擇的路線為，通過相轉(zhuǎn)移催化作用的反應(yīng)O-甲基化，甲基化試劑為硫酸二甲酯。CN200580024175的方法解決了US6048899中O-甲基化的問題，不導(dǎo)致形成甲基酯或者形成大量外消旋產(chǎn)物，收率91％。但是使用劇毒品硫酸二甲酯作為甲基化試劑，不僅對人體健康有著極大危害，而且在反應(yīng)過程中需要大量強堿，造成設(shè)備腐蝕，產(chǎn)生大量廢鹽。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明提出一種合成拉科酰胺的新方法，其用綠色環(huán)保的O-甲基化試劑，替代硫酸二甲酯，解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題。

本發(fā)明可通過以下技術(shù)方案予以解決：

一種合成拉科酰胺的新方法，包括以單步反應(yīng)使式(I)的化合物O-甲基化

式I

制得式(II)的化合物

式II

所述的O-甲基化在有機金屬化合物存在下通過向N-保護的絲氨酸加入碳酸二甲酯實現(xiàn)。

本發(fā)明所述有機金屬化合物優(yōu)選有機鋰化合物；所述有機鋰化合物優(yōu)選烷基鋰化合物，如丁基鋰、甲基鋰或芳基鋰；所述有機鋰化合物更優(yōu)選為叔丁基鋰或正丁基鋰。

本發(fā)明在有機金屬化合物存在的情況下O-甲基化在0-10℃下反應(yīng)10-24小時。

由于采用以上技術(shù)方案，本發(fā)明一種合成拉科酰胺的新方法，其通過采用無毒、綠色環(huán)保的碳酸二甲酯作為甲基化試劑，不會對人體、工藝設(shè)備產(chǎn)生危害，且產(chǎn)率高，可以滿足當(dāng)前清潔工藝的要求，符合可持續(xù)發(fā)展的戰(zhàn)略趨勢，同時兼具多種優(yōu)良性能，解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。

附圖說明

圖1是利用本發(fā)明的方法合成拉科酰胺線路圖。

具體實施方式

一種合成拉科酰胺的新方法，包括以單步反應(yīng)使式I的化合物O-甲基化

式I

制得式II的化合物

式II

本發(fā)明O-甲基化在有機金屬化合物存在下通過向N-保護的絲氨酸加入碳酸二甲酯并在0-10℃下反應(yīng)10-24小時實現(xiàn)。

本發(fā)明有機金屬化合物優(yōu)選有機鋰化合物；有機鋰化合物優(yōu)選烷基鋰化合物，如丁基鋰、甲基鋰或芳基鋰；有機鋰化合物更優(yōu)選為叔丁基鋰或正丁基鋰，特別優(yōu)選是正丁基鋰。

圖1所示，按照本實施例的拉科酰胺的合成方法具體包括如下步驟：

(1)使用碳酸二甲酯制備(R)-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酸

向1000ml干燥的三口燒瓶中，加入317g干燥的四氫呋喃和22g?N-叔丁氧羰基-D-絲氨酸(Boc-D-絲氨酸)，溫度降低至-10℃以下，在氮氣保護下加54.4g?2.5M/L正丁基鋰，溫度控制在10℃以下，反應(yīng)液呈泥漿狀，在0-5℃反應(yīng)1小時后再加入11.5g碳酸二甲酯，溫度控制在0-5℃攪拌反應(yīng)3小時后，升溫至50-60℃反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束后用降溫至10-25℃，加入110g水淬滅反應(yīng)，并用3g?30％的氫氧化鈉堿化反應(yīng)液的pH＝10-13，減壓蒸餾反應(yīng)液中的四氫呋喃和正己烷，殘余物用38.3g甲苯洗滌，并用50％的檸檬酸酸化至pH＜3.5，酸化后的水層用2*121g二氯甲烷萃取，干燥過濾后得到收率91％，手性純度100％的(R)-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酸；