[發明專利]一種2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷的制備方法

無效

• 申請號: 201010177878.4
• 申請日: 2010-05-20
• 公開（公告）號: CN102250175A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 葉祥;曾裕建;孫玨;胡林;周惠;陳應春
• 申請（專利權）人: 南京萬川醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域。具體涉及卡培他濱中間體2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷的制備方法。

背景技術

卡培他濱(capecitabine)的化學名是5’-脫氧-5-氟-N₄-戊氧羰基胞苷，即5’-deoxy-5-fluoro-N₄-(pentyloxycarbony)cytidine。

2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷是制備抗腫瘤藥物卡培他濱的重要中間體原料。其結構式如下：

目前文獻及專利報道的卡培他濱中間體2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷的合成路線主要有以下三種，先列舉如下：

參考文獻：Drugs?of?the?Future?1996，21(4)：358-360

參考文獻：Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?8(2000)：1697-1706

參考文獻：EP0602454

以上三種方法是目前較常采用的，方法一的原料5-脫氧-5-氟胞苷制備方法較繁瑣復雜，不適合目前國內的實際生產條件，而且生產成本高。方法二、三采用的催化劑為三甲基氯硅烷及HMDS和四氯化錫其制備收率較低只有50％左右，且質量低，難以直接結晶純化得到符合要求的目標產物，需要通過硅膠層析純化后方可結晶純化得到98％以上的目標產物，使得卡培他濱的生產成本難以降低。因此需要找尋一種能提高收率、質量，降低成本的中間體2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷的新制備方法。

發明內容：

本發明提供一種卡培他濱中間體2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷的制備方法，以5-氟胞嘧啶和5-脫氧三乙酰核糖為原料，以三氟甲磺酸三甲基硅酯為催化劑，在無水條件下制備得到的2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷，副產物少，工藝簡單，反應條件溫和，易于控制，產品得率與純度高。

本發明的技術方案如下：

一種2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于：以5-氟胞嘧啶和5-脫氧三乙酰核糖為原料，以三氟甲磺酸三甲基硅酯為催化劑，在無水溶劑中制備得到目標產物2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷。

所述的2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于如下進行步驟：將5-氟胞嘧啶溶于10-30倍的溶劑中，再加入摩爾量0.3-0.8倍的三氟甲磺酸三甲基硅酯，2倍量的碘化鈉，于0±5℃，將該混合物攪拌反應30±5分鐘。再加入與5-氟胞嘧啶等摩爾量的5-脫氧三乙酰核糖，于0±5℃左右，攪拌反應2-4小時，過濾，濾液減壓濃縮干，加入萃取溶劑和水，二氯甲烷和甲醇的混合溶劑萃取，萃取液濃縮干，異丙醇結晶即得2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷。

具體實施方式

下面的實施例將對本發明作進一步的解釋。

實施例1

將5-氟胞嘧啶(1.29g)溶于30ml無水甲苯中，冷卻到0℃左右，攪拌下加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.11g)和碘化鈉(3.0g)，攪拌反應30分鐘。再加入5-脫氧三乙酰核糖(2.6g)，于0℃攪拌反應3小時。過濾，濾液減壓濃縮干，并在殘余物中加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液萃取，水層再用二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥。濾過，減壓濃縮干，加入5倍量的異丙醇結晶，得到2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷(2.67g，81.1％)，HPLC：99.1％，mp?191.0～192.5℃。

實施例2

將5-氟胞嘧啶(1.29g)溶于30ml無水乙腈中，冷卻到0℃左右，攪拌下加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.11g)和碘化鈉(3.0g)，攪拌反應30分鐘。再加入5-脫氧三乙酰核糖(2.6g)，于0℃攪拌反應3小時。過濾，濾液減壓濃縮干，并在殘余物中加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液萃取，水層再用二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥。濾過，減壓濃縮干，加入5倍量的異丙醇結晶，得到2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷(2.60g，79.0％)，HPLC：98.7％，mp?190.4～192.5℃。

實施例3