[發(fā)明專(zhuān)利]兩個(gè)氨基酸修飾的四氫咔啉衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010177051.3
• 申請(qǐng)日: 2010-05-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102250127A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭師奇;趙明;李春鈺
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D519/00
• 分類(lèi)號(hào): C07D519/00;C07K5/068;C07K1/02;A61K31/437;A61K38/05;A61P7/02
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費(fèi)碧華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗血栓藥物，特別涉及(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-甲酰氨基酸-1-基-甲基]-四氫β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

血栓性疾病是一種常見(jiàn)的心腦血管病，常表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞。每年每千人中有1～3人發(fā)生不同形式的血栓性疾病，嚴(yán)重影響人類(lèi)健康。目前臨床上常用的抗栓和溶栓藥物都存在著這樣那樣的缺點(diǎn)，如出血、胃黏膜損傷、肝損傷等毒副作用，尋找更加安全有效、毒副作用小的抗栓藥物是藥物研究者的目標(biāo)之一。?

一般認(rèn)為血栓的形成與多種因素導(dǎo)致的血小板聚集，粘附和釋放有關(guān)。抗血小板藥物是人們研究的熱點(diǎn)。(3S)-1，2，3，4-四氫咔啉啉-3-羧酸具有抗血小板活性已被人們所認(rèn)知，但差的水溶性和脂溶性使得生物利用度很低，所以必須進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。發(fā)明人了解氨基酸修飾的四氫咔啉可改善其水溶性，提高生物利用度。已知，把兩個(gè)氨基酸修飾的四氫咔啉拼合可獲得更好活性的先導(dǎo)化合物。基于以上理論，本發(fā)明提出了(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-甲酰氨基酸-1-基-甲基]-四氫β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制備和應(yīng)用，并對(duì)這些衍生物進(jìn)行體外抗血小板聚集活性和體內(nèi)抗血栓活性的研究。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一系列(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-甲酰氨基酸-1-基-甲基]-四氫β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物，并對(duì)這些衍生物進(jìn)行體外抗血小板聚集活性和體內(nèi)抗血栓活性的研究，從而解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷。?

本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)解決這些缺陷的：?

一種以下結(jié)構(gòu)的化合物?

一種以下結(jié)構(gòu)的化合物?

一種以下通式的化合物?

其中，AA為L(zhǎng)-丙氨酰基、L-纈氨酰基、L-亮氨酰基、L-異亮氨酰基、甘氨酰基、L-苯丙氨酰基、L-酪氨酰基、L-色氨酰基、L-絲氨酰基、L-蘇氨酰基、L-賴(lài)氨酰基或L-蛋氨酰基。?

一種以下通式的化合物?

其中，AA為L(zhǎng)-丙氨酰基、L-纈氨酰基、L-亮氨酰基、L-異亮氨酰基、甘氨?酰基、L-苯丙氨酰基、L-酪氨酰基、L-色氨酰基、L-絲氨酰基、L-蘇氨酰基、L-賴(lài)氨酰基或L-蛋氨酰基。?

本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-羧酸甲酯-1-基-甲基]-四氫β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)的方法，具體包括如下步驟：?

在L-色氨酸甲酯的甲醇/冰醋酸溶液中，加入1，1，3，3-四甲氧基丙烷，進(jìn)行微波反應(yīng)，得到(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-羧酸甲酯-1-基-甲基]-四氫β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)。?

本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備制備(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-羧酸-1-基-甲基]-四氫β-咔啉-3-羧酸(3)的方法，具體包括如下步驟：?

將1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-羧酸甲酯-1-基-甲基]-四氫β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)溶于四氫呋喃，冰浴下加入2N?NaOH水溶液進(jìn)行皂化反應(yīng)，得到(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-羧酸-1-基-甲基]-四氫β-咔啉-3-羧酸(3)。?

本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯-1-基-甲基]-四氫β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯(4a-1)的方法，即將氨基酸芐酯引入(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-羧酸-1-基-甲基]-四氫β-咔啉-3-羧酸(3)，具體包括如下步驟：?

1)冰浴下，將(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氫β-咔啉-3-羧酸-1-基-甲基]-四氫β-咔啉-3-羧酸(3)溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)和N-羥基苯并三氮唑(HOBt)，得到反應(yīng)液1；?

2)將對(duì)甲苯磺酸氨基酸芐酯溶于無(wú)水四氫呋喃中，用N-甲基嗎啉(NMM)調(diào)節(jié)pH至7-8，再將所得混合液加入反應(yīng)液1內(nèi)，并用NMM調(diào)節(jié)pH至7-8，撤去冰浴，避光室溫先進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。?