[發明專利]具有抑制細菌毒力作用的QseC配體衍生物的合成方法

無效

• 申請號: 201010170229.1
• 申請日: 2010-05-12
• 公開（公告）號: CN101857562A
• 公開（公告）日: 2010-10-13
• 發明（設計）人: 羅曉星;白卉;薛小燕;侯征;周穎;桑國君;孟靜茹
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: C07C335/16
• 分類號: C07C335/16;C07C335/22;A61P31/04
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技術領域

本發明涉及新型廣譜抗細菌毒力化合物QseC配體衍生物衍生物的合成方法及應用，尤其涉及QseC配體衍生物的合成方法。

背景技術

群體感應系統(quorum?sensing?system，QSS)是一種細菌間信息傳遞系統。該系統能夠合成和分泌自誘導分子(autoinducer，AI)，AI經擴散或轉運系統到達胞外，當AI濃度隨著細菌群體密度達到一定閾值，能被位于膜上的感受器蛋白識別，并感知其群體的細胞密度，最終啟動特定靶基因的表達，其表達產物能使細菌適應外界環境各種變化。QSS是革蘭氏陰性和陽性細菌調節多種生理活動最基本和必需的功能系統，在人類致病菌QSS系統中，QseC作用尤為重要。QseC是2個跨膜結構域的膜蛋白，屬組氨酸感受器激酶，同時也是細菌腎上腺素能和芳香族信號自誘導劑3(autoinducer?3，AI-3)的受體。當其與宿主腎上腺素能信號分子及AI-3結合后，Qsec開始啟動自磷酸化，隨后又觸發轉錄因子QseB(反應調節器)的磷酸化過程，最終激活細菌中關鍵致病基因的轉錄。QseC廣泛分布于肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、鼠疫耶爾森菌、志賀氏菌屬、沙門氏菌屬、伯克氏菌屬等至少21種人類致病菌細胞膜表面，其基因序列高度保守，不同細菌QseC基因序列同源性高達89％。QseC與細菌的毒力(virulence)相關，Qsec缺失的細菌生長不受影響，但其毒力相關致病性顯著減弱。最新的一項研究，通過對15萬個小分子有機化合物的高通量篩選及結構修飾，篩選得到一個與QseC具有高度親和力配體LED209，參見Rasko?DA.，Moreira?CG.，Li?DR.，et?al.Targeting?QseC?Signaling?and?Virulence?forAntibiotic?Development.Science.2008；321：1078-80。

國際專利WO2009/088549A2中，公布了QseC配體篩選過程中LED209系列的化學合成，以及其調控qseC-qseB-fliC-flhD基因通路，抑制細菌致病性毒力因子的合成釋放，降低細菌感染時細菌毒力和侵襲力的研究。已發現，供篩選QseC配體的LED209系列化合物毒性大，水溶性極差，均為多異圓環連接產物(表1)，尚未在LED209自身結構基礎上進行合理構效關系優化改造；與此同時，篩選得到的化合物LED209，因其空間結構最類似于QseC內源性配體AI-3或NE，使其可以與細菌膜蛋白QseC特異性結合，發揮拮抗AI-3或NE的作用，但LED209在p.o或iv給藥時需制備成多組分聚合物以增強溶解度和生物利用度，臨床應用存在限制。

表1??LED209系列化合物結構

wherein?R?is?H?or?alkyl，or?together?with?the?nitrogen(s)forms?a?cyclic?group，and?wherein?each?R?may?be?thesame?or?different

發明內容

本發明需要解決的技術問題是合成一系列4或3′取代的QseC配體衍生物，合成設計是建立在QseC配體LED209自身結構基礎之上的合理構效關系優化改造，使其對受體QseC作用增強，選擇性提高，增大溶解度，提高生物利用度，改善及擴大臨床治療的適應性。

本發明需要解決的技術問題還包括優化QseC配體LED209的合成方法和研究4或3′取代的LED209衍生物的合成方法，使其重現性好，操作工藝簡化。

為解決上述問題，本發明提供了如下技術方案：

具有抑制細菌毒力作用的QseC配體衍生物，其特征在于具有如下結構：

化合物1為R₁為H，R₂為H；

化合物2為R₁為COOH，R₂為H；

化合物3為R₁為OH，R₂為H；

化合物4為R₁為Cl，R₂為H；

化合物5為R₁為H，R₂為COOH；

化合物6為R₁為H，R₂為Cl；

其中化合物1為LED209，化合物2至6為其衍生物；

具有抑制細菌毒力作用的QseC配體衍生物的制備方法，其特征在于：