[發(fā)明專利]制備普拉格雷中間體的方法及其在合成普拉格雷中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010166729.8
• 申請日: 2010-05-10
• 公開（公告）號: CN102241689A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 薛百忠;張良;王宏英;薛雁;劉宏大;劉娜;齊琰;姜麟洲
• 申請（專利權(quán)）人: 遼寧諾康醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 沈陽晨創(chuàng)科技專利代理有限責(zé)任公司 21001
• 代理人: 張晨

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化工和制藥領(lǐng)域，特別提供了一種普拉格雷中間體的新的合成方法，及此中間體在合成普拉格雷中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

普拉格雷(prasugrel)是由美國Eli?Lilly和日本Sankyo公司共同開發(fā)的口服抗血小板藥物，于2009年2月23日獲得歐盟批準(zhǔn)上市，2009年7月10日獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Efient。

現(xiàn)有技術(shù)中普拉格雷的合成路線主要是sankyo公司的原始合成路線(CN92111584)，以鄰氟溴芐為起始原料，將其制成格式試劑后與環(huán)丙基腈縮合得到1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，然后將其α位溴代，再與2-噻吩酮并吡啶發(fā)生取代反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)過乙酰化后得到普拉格雷。

但上述方法存在較大的缺陷，作為制備普拉格雷的重要原料，化合物1在市場上并沒有廉價(jià)的工業(yè)品。而且在專利US470510中，其合成是由N-三苯甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶在-40℃的低溫下與正丁基鋰、硼酸三丁酯反應(yīng)得到N-三苯甲基-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮，最后與甲酸反應(yīng)得到。由于正丁基鋰易燃易爆，大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)過于危險(xiǎn)；因此，迫切需要開發(fā)一種安全、高效的合成化合物1的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供制備普拉格雷中間體-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的方法，該方法克服了現(xiàn)有合成技術(shù)中的缺陷，安全而且收率高，非常適于工業(yè)化生產(chǎn)；將本發(fā)明的方法應(yīng)用于普拉格雷的合成，總收率較現(xiàn)有技術(shù)有所提高。

本發(fā)明采取的具體技術(shù)方案如下：

一種醫(yī)藥中間體

如果需要的話，上述的醫(yī)藥中間體還可以是對應(yīng)的鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽等。

上述醫(yī)藥中間體的制備方為：

(1)、將化合物2中的胺基進(jìn)行保護(hù)，得到化合物3；

其中，保護(hù)基包括但不限于甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、9-芴氧羰基、對甲苯磺酰基等；

(2)、化合物3氧化得到化合物4；

(3)、脫除化合物4中胺基保護(hù)基得到化合物1。

本發(fā)明所述步驟(1)中，反應(yīng)所使用的溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括但不限于二氯甲烷、四氫呋喃、苯、甲苯、乙腈等，優(yōu)選四氫呋喃和乙腈。反應(yīng)溫度根據(jù)所用溶劑會有所差異，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以選定最佳的溫度范圍。反應(yīng)中需要使用敷酸劑，包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，如碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺等，優(yōu)選二異丙基乙胺。

本發(fā)明所述步驟(2)，需要在高壓反應(yīng)釜中進(jìn)行，使用的溶劑為乙酸和水混合溶劑，體積比1∶0.1～10，優(yōu)選1∶0.5～5。使用的金屬鹽包括但不限于氯化鐵、硫酸鐵、硫酸氫鐵、氯化銅、硫酸銅、硫酸氫銅，優(yōu)選氯化鐵和硫酸銅，化合物3與金屬鹽的摩爾比為1∶0.1～30，優(yōu)選1∶1～20。反應(yīng)條件為室溫，壓力為0.3～2MPa，優(yōu)選0.5～1.5MPa。

本發(fā)明所述步驟(3)，反應(yīng)使用的溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、甲苯、DMF等。所使用的脫除保護(hù)基的試劑包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、醇鈉、氫氧化鉀、水合肼、哌啶。具體的使用方法也是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。

本發(fā)明所述的制備方法中，如果需要的話，目標(biāo)化合物可以轉(zhuǎn)化為相對應(yīng)的鹽，包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽等。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：發(fā)明了一種合成普拉格雷核心中間體2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的新方法及其在合成普拉格雷中的應(yīng)用，使用本發(fā)明的方法，可以安全且以滿意收率制備2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮，非常適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)；使用本發(fā)明的中間體來制備普拉格雷，總收率也比現(xiàn)有的制備方法有所提高。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體的實(shí)施例，對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。

實(shí)施例1

本實(shí)施例所述5-乙酰基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物3)的制備方法為：將4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(7.0g)、二異丙基乙胺(7.2g)、乙腈(30mL)混合，加入乙酸酐(5.6g)，室溫?cái)嚢?小時。溶液濃縮至干，加入乙酸乙酯和水，分液，水相萃取兩次后合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干得到5-乙酰基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶8.1g，收率89％。

實(shí)施例2