[發(fā)明專利]一種奧扎格雷原料藥的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010166699.0
• 申請(qǐng)日: 2010-05-10
• 公開（公告）號(hào): CN102241632A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 薛百忠;石權(quán)達(dá);王宏英;薛雁;張廣財(cái);蒙婭;趙凱華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 遼寧諾康醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D233/64
• 分類號(hào): C07D233/64
• 代理公司: 沈陽晨創(chuàng)科技專利代理有限責(zé)任公司 21001
• 代理人: 張晨

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種奧扎格雷原料藥的改進(jìn)制備方法。

背景技術(shù)

隨著人類社會(huì)的發(fā)展，人口老齡化的日益加劇，目前血栓性疾病導(dǎo)致的死亡已經(jīng)占到了全球總死亡人數(shù)的52％。血栓性疾病患者不斷增長，心肌梗塞、腦血栓等血栓性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重的威脅著人們的身體健康。我國血栓發(fā)病率歷來很高，據(jù)報(bào)道，目前平均每年死于血栓性疾病達(dá)150萬人之多，占全國人口死亡比例的40％，為人口死亡原因的第一位。因而研究和開發(fā)新的抗血栓藥物是當(dāng)代醫(yī)藥工作者的重要任務(wù)。

奧扎格雷，英文名Ozagrel，其化學(xué)名稱為：反式-3-[4-(1H-咪唑基-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸，分子式：C₁₃H₁₂N₂O₂，分子量：228.25，結(jié)構(gòu)式為：

奧扎格雷是一種選擇性血栓A2(TXA2)合成酶抑制劑，具有抗血小板聚集和擴(kuò)張血管作用，能抑制腦血栓形成和腦血管痙攣。可用于蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后血管痙攣及其并發(fā)腦缺血癥狀的改善。于1988年在日本作為抗血栓類藥物首次進(jìn)入市場(chǎng)。

目前工業(yè)上生產(chǎn)奧扎格雷原料藥的主要方法是：以對(duì)甲基肉桂酸乙酯為起始原料，經(jīng)NBS溴化，得對(duì)溴甲基肉桂酸乙酯(中間體1)，然后與咪唑進(jìn)行縮合反應(yīng)生成奧扎格雷乙酯(中間體2)，最后在堿性條件下進(jìn)行水解，酸析后得到奧扎格雷粗品，精制后得到奧扎格雷原料藥。在中間體1制備過程中，采用四氯化碳為溶劑，毒性較大，對(duì)人體健康存在威脅，在中間體2制備過程中，采用氫化鈉為催化劑，環(huán)境污染大，在粗品精制過程中，精制收率較低，產(chǎn)品質(zhì)量差。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明改進(jìn)了現(xiàn)有技術(shù)各反應(yīng)步驟所用的催化劑和溶劑及粗品精制方法，改進(jìn)后的產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，避免了使用毒性試劑和昂貴試劑，對(duì)環(huán)境污染小，生產(chǎn)成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明目的在于提供一種奧扎格雷原料藥的改進(jìn)制備方法。本發(fā)明以對(duì)甲基肉桂酸乙酯為起始原料，經(jīng)NBS溴化，得對(duì)溴甲基肉桂酸乙酯(中間體1)，然后與咪唑進(jìn)行縮合反應(yīng)生成奧扎格雷乙酯(中間體2)，最后在堿性條件下進(jìn)行水解，酸析后得到奧扎格雷粗品，精制后得到奧扎格雷原料藥。化學(xué)反應(yīng)式如下：

本發(fā)明所述的對(duì)溴甲基肉桂酸乙酯(中間體1)的制備方法中，溴化劑NBS與對(duì)甲基肉桂酸乙酯的投料摩爾比為1.0-1.5∶1。溴化反應(yīng)所用的引發(fā)劑為過氧化苯甲酰、偶氮二異丁腈中的一種或多種。溴化反應(yīng)所用的酯類溶劑為甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一種或多種。

本發(fā)明所述的奧扎格雷乙酯(中間體2)的制備方法中，咪唑與對(duì)溴甲基肉桂酸乙酯(中間體1)的投料摩爾比為1.0-3.0∶1。縮合反應(yīng)所用的無機(jī)堿催化劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種或多種。縮合反應(yīng)所用的無機(jī)堿催化劑與對(duì)溴甲基肉桂酸乙酯(中間體1)的投料摩爾比為1.0-3.0∶1。縮合反應(yīng)所用的溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、無水乙醚中的一種或多種。

本發(fā)明所述的奧扎格雷粗品的制備方法中，水解反應(yīng)所用的無機(jī)堿催化劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種或多種。水解反應(yīng)所用的無機(jī)堿催化劑與奧扎格雷乙酯(中間體2)的投料摩爾比為3.0-6.0∶1。

本發(fā)明所述的奧扎格雷原料藥的粗品精制方法中所用的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種。所用的醇類溶劑與奧扎格雷粗品的體積質(zhì)量比(ml∶g)為5.0-20.0∶1。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)有：本發(fā)明提供了一種對(duì)環(huán)境安全的奧扎格雷原料藥制備方法，原料廉價(jià)、步驟簡單，易于工業(yè)化，不需復(fù)雜的純化過程，便能得到高收率、高純度的奧扎格雷原料藥。本發(fā)明所述的方法作為應(yīng)用于制藥工業(yè)的奧扎格雷原料藥的生產(chǎn)方法具有非常大的價(jià)值。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

本實(shí)施例所述對(duì)溴甲基肉桂酸乙酯(中間體1)的制備過程如下：