[發明專利](1R,2R)-(-)-N,N-二甲基-1,2-環己二胺草酸鹽的合成方法

無效

• 申請號: 201010166099.4
• 申請日: 2010-04-29
• 公開（公告）號: CN102234234A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 劉淼秀;賈默;李在興;曾偉鵬;黃平;陳曦;陳民章;唐蘇翰
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司;上海合全藥業有限公司
• 主分類號: C07C211/36
• 分類號: C07C211/36;C07C209/28;C07C55/07;C07C51/41
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

技術領域：

本發明涉及一種(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺的制備方法。特別涉及一種(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的工業化制備方法。?

背景技術：

(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺作為藥物化學和不對稱催化中一種非常重要的手性配體，由于其優越的催化活性和對映選擇性，越來越受到人們的重視，一般都是制備得到液態游離胺，到目前為止并沒有制備這一產品草酸鹽的方法，尤其是工業化制備。?

對于(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺的制備，文獻報道的有代表性的方法主要有以下兩種。?

●方法一：以7-氧-雙環[4.1.0]正正庚烷為起始原料，與甲胺水溶液反應，經回流，乙醚萃取，蒸餾，得到(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺(Ref：US4663343A)。如下所示：?

文獻合成路線1：?

這條合成路線不適于工業規模批量生產，原因如下：?

1.所用原料7-氧-雙環[4.1.0]正庚烷較昂貴，成本高。?

2.反應中用到乙醚，要求操作嚴格，在工業生產中危險系數高。?

3.粗產品需要蒸餾精制，工藝復雜。?

4.游離態胺是油狀物，不穩定易氧化，不易保存?

●方法二：以反式-1，2-環己二胺為起始原料，經酰胺化，氫化鋁鋰還原后得到(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺(Ref：US7399859B1)。如下所示：?

文獻合成路線2：?

上述合成路線是較好的合成(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺的方法，反應整體收率高，原料易得，但反應條件和后處理需要進一步優化，主要問題如下：?

1.第一步反應中四氫呋喃溶液需要濃縮干，在工業生產不方便操作。?

2.第二步反應通過直接濃縮干得到粗品，在工業生產不方便操作。?

3.游離態胺不穩定易氧化，不易保存。?

4.僅限于實驗室制備。?

以上這兩種工藝的主要缺陷是后處理不易放大，產物不穩定等特點，不適合規模化生產。因此，找到一種高收率的合成方法，使該工藝能夠大規模應用到生產上就成為本發明需要解決的關鍵問題。?

發明內容：

本發明目的在于提供一種有效制備(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的方法，解決了現有1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺制備工藝局限于實驗室制備，無法規模化生產的問題；本發明這種方法具有工藝簡單，收率高，產物穩定的特點；開創了一種新的(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺鹽的制備方法——草酸鹽的制備，并且將此方法實現于工業化，提供了一種整體收率較高、制備成本較低的(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的工業化制備方法。?

本發明的技術方案：一種高收率(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的合成方法，包括以下步驟：以反式-1，2-環己二胺為原料，依次通過酰胺化，還原反應得到粗品，粗品在乙酸乙酯和異丙醇中與草酸結合形成草酸鹽，兩步總收率約80％。?

本發明的具體合成工藝路線如下：?

所述的酰胺化反應：將原料加入二氯甲烷和水的混合溶劑中，在0～10℃，滴加氯甲酸甲酯，室溫下反應1～4h，反應完后加入水和二氯甲烷，靜止分層，水洗有機層，有機層濃縮，再加入正庚烷，濃縮，室溫下攪拌10～12h，過濾，正庚烷漂洗濾餅，真空干燥得到中間體A。?