[發明專利]一種降低柔紅霉素心臟毒性的方法

無效

• 申請號: 201010155930.6
• 申請日: 2010-04-23
• 公開（公告）號: CN102232959A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 余龍;黃維雪;丁麗婭;胡小繪;唐麗莎
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K31/353;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 吳桂琴;包兆宜

技術領域

本發明屬于醫藥及基因工程領域，涉及表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)降低蒽環類藥物化療藥物引起的心臟毒性，及其與柔紅霉素(DNR)組合在抑制肝癌中的應用。

背景技術

隨著治療手段的不斷進步，惡性血液病和實體瘤患者的長期無病生存率逐漸提高，減輕和防治腫瘤治療帶來的副作用，進一步提高患者的生活質量越來越受到臨床醫生的重視。在諸多方案中，化療仍是治療的主要手段，其中蒽環類藥物是化療的支柱藥物，然而這類藥物的心臟毒性限制了其應用。

蒽環類藥物包括阿霉素、阿克拉霉素、柔紅霉素、米托蒽醌、去甲柔紅霉素等，是近40余年來被廣泛應用的抗腫瘤藥物，對造血系統腫瘤和實體腫瘤具有高效作用，在臨床化療方案中呈現出明顯的劑量-效應性關系，對于在年輕人群中發病率高而且有望治愈的腫瘤，如急性白血病、霍奇金淋巴瘤以及乳腺癌等疾病具有不可替代的作用。化療方案中蒽環類藥物的劑量常常較大，心臟毒性發生率也會增加，限制了它的臨床應用，國內外對此進行了大量基礎與臨床研究。蒽環類藥物的心臟毒性威脅患者生命，且不可逆，預防蒽環類相關性心臟毒性的發生，尤其對具有高危因素的患者，可有效減少與之相關的致病率和病死率。

目前對于蒽環類藥物引起心臟毒性的機制還不十分清楚，可能存在的機理有以下幾種。①自由基及過氧化反應目前，研究最多的是氧自由基機制，其主要與蒽環類藥物分子氧化還原過程中氧自由基的產生和(或)蒽環-鐵螯合物的形成有關。在細胞水平上，蒽環類藥物可引起氧自由基活性增高、細胞內鈣負荷過重、心肌β受體下調及血管活性胺類釋放，這些均可導致心肌損傷。另外也有研究表明阿霉素可結合氧化亞氮合成酶，從而導致超氧化物的增加和NO的減少，隨之形成的過氧化亞硝酸鹽可能導致了心臟毒性。②蒽環類藥物在體內可以引起心肌α肌動蛋白、肌鈣蛋白、肌漿球蛋白輕鏈、肌酸激酶M和對碘氧基笨甲醚等基因表達的選擇性抑制，導致心肌纖維喪失。Kim等研究發現，阿霉素可誘導心肌細胞內Ca2+釋放。蒽環類藥物還可激活肌漿網上的Ca2+通道，使肌漿網釋放到胞漿的Ca2+增加，快速增加的細胞內游離Ca2+濃度可使心電活動發生改變，導致各種心律失常發生。研究還發現，蒽環類藥物能抑制心肌細胞肌漿網膜上的Ca2+2ATP酶基因表達，影響Ca2+2ATP酶的生物合成，使其活性降低，肌漿網攝取Ca2+的能力下降，線粒體產生ATP障礙，加重了細胞損傷，甚至導致心肌細胞死亡。③鐵離子代謝紊亂引起的毒性。研究發現，鐵調節蛋白-鐵效應原件結合的改變，也可能是蒽環類藥物心臟毒性的重要機制。正常生理條件下，心肌細胞內只有極少量的具有生物活性的游離鐵，而鐵蛋白作為心肌細胞內鐵的主要儲存形式，可以防止鐵離子逸出，避免對組織和細胞的損傷。在病理條件下，某些還原劑可動員鐵蛋白，使之釋放有活性的Fe2+，通過參與催化Haber2Weiss反應，產生氧自由基，從而對心肌產生毒性作用。Paglia等報道，對死于心臟毒性的急性白血病患者進行尸解時，發現彌漫性含鐵血黃素增多，且血清鐵、轉鐵蛋白飽和度及鐵蛋白濃度均有升高，推斷鐵負荷過重可能提高心肌細胞對蒽環類藥物心臟毒性的敏感性，從而引發活性自由基大量產生，導致心臟毒性。

腫瘤治療藥物相關毒性是提高腫瘤治療效果的主要障礙之一，充分認識各類抗腫瘤藥物的心臟毒性，從而早期發現、預防和采取針對性治療是腫瘤綜合治療的重要組成部分。隨著蒽環類化療藥物的廣泛應用，其心臟毒性的早期發現與防治日益受到重視，尋找早期、敏感、特異的評估心臟毒性的監測方法，選擇高效的心臟保護劑及其最佳劑量是今后的探討方向。

茶葉(tea，camellia?sinensis)是深受人們喜愛的飲品之一。全世界每年生產大約250萬噸，其中20％為綠茶、78％為紅茶、2％為烏龍茶。茶葉的種類雖然很多，但以綠茶為人矚目，大量的體外研究及動物實驗證明綠茶提取物有多種生物活性和藥理效應，如防癌抗癌、抗血管生成、抗突變、抗氧化、抗衰老、抗菌、抗炎、降血脂、抗血小板聚集等等，其中與癌癥的關系是研究最為廣泛、也是最復雜的有意義的重要課題。