[發明專利]苯磺酰基哌嗪衍生物及制備方法

有效

• 申請號: 201010140994.9
• 申請日: 2010-04-06
• 公開（公告）號: CN101870699A
• 公開（公告）日: 2010-10-27
• 發明（設計）人: 漆又毛
• 申請（專利權）人: 漆又毛
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高

技術領域

本發明屬化合物制備，涉及1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復鹽及制備方法和作用。

背景技術

1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪臨床應用為其檸檬酸鹽，也名檸檬酸西地那非，地納芬，偉哥，萬艾可。一種5型磷酸二酯酶(PDE5)的選擇性抑制劑。為1998年月4月美國首次上市的第1個口服抗陽萎藥。陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內一氧化氮(NO)的釋放。NO激活鳥苷酸環化酶，導致環磷酸鳥苷(cGMP)水平增高，使得海綿體內平滑肌松弛，血液流入。1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪對離體人海綿體無直接松弛作用，但能夠通過抑制海綿體內分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)來增強一氧化氮(NO)的作用。當性刺激引起局部NO釋放時，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪抑制PDE5可增加海綿體內cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海綿體。在沒有性刺激時，推薦劑量的西地那非不起作用。

公開的文獻報道上述化合物的結構和制備方法，還公開了多種與無機酸、有機酸形成的鹽，如檸檬酸1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪。WO2007110559A1中描述了1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪的鹽酸鹽、硫酸鹽等。

發明內容

本發明目的在于提供一種質量高、穩定性好、溶解度好、生物利用度高的的1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復鹽。

本發明所述的1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復鹽具有式(I)結構通式：

其中：

M為堿金屬、氨(或銨)、氨基酸或氨基醇中的一種；所述堿金屬為Na⁺、K⁺或Cs⁺；氨基酸為精氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸或賴氨酸；氨基醇為氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖。

Y為SO4^2-(硫酸根)或HPO4^2-(磷酸一氫根)中的一種。

本發明還提供了所述1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復鹽的二種制備方法：

第一種制備方法通過以下步驟實現：1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與等摩爾的H₂Y在極性溶劑中混合后，制成1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽，再加入與1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪等摩爾的堿金屬元素化合物或銨化合物或氨基酸或氨基醇反應完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復鹽。

反應式為

其中M、Y如化合物(I)中所定義。

制法中堿金屬元素化合物(MOR)包括：甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇銫、乙醇鈉、乙醇鉀、乙醇銫、丙醇鈉、丙醇鉀、丙醇銫、丁醇鈉、丁醇鉀、丁醇銫、異丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇銫、特丁醇鈉、特丁醇鉀、特丁醇銫、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸銫、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、丁酸鈉、丁酸鉀、丁酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫中的一種。銨化合物(MOR)選用氨、氨水、醋酸銨、丙酸銨或丁酸銨中的一種。氨基酸或氨基醇(M)如化合物(I)中所定義。