[發(fā)明專利]氨基磺酰吡唑類化合物及其用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010137456.4
• 申請日: 2010-04-01
• 公開（公告）號: CN101805290A
• 公開（公告）日: 2010-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張邦樂;周四元;何煒;劉宏飛;袁曉峰;祝春來;石鑫
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12;A61K31/415;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 西安西達(dá)專利代理有限責(zé)任公司 61202
• 代理人: 謝鋼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及氨基磺酰吡唑類化合物及其制備方法，該類物質(zhì)可用于解熱鎮(zhèn)痛抗炎和腫瘤防治。

背景技術(shù)

氨基磺酰吡唑類藥物作為新型解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥物避免了經(jīng)典NSAIDs常見的胃腸道和腎臟損害作用，將治療作用與不良作用有效分離，在很大程度上避免了傳統(tǒng)NSAIDs所帶來的胃腸道毒副反應(yīng)，是抗炎藥發(fā)展史上的一個(gè)新的里程碑。隨著COX-2與各器官功能及疾病關(guān)系的不斷闡明，吡唑類COX-2選擇性抑制劑除鎮(zhèn)痛、解熱和抗炎用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療外，近年廣泛用于缺血再灌注、中風(fēng)、胃腺癌、結(jié)腸癌、家族性直腸多發(fā)性息肉和老年性癡呆(Alzheimers?Disease)等癥的治療中并取得一定的進(jìn)展。另外，手術(shù)或創(chuàng)傷等組織損傷會導(dǎo)致炎性介質(zhì)釋放，從而激活外周傷害感受器，后者被激活后，傷害性信號便會經(jīng)脊髓上行傳導(dǎo)束傳至丘腦和大腦皮層，這些信號在中樞進(jìn)行整合后就會使人產(chǎn)生疼痛感覺，中樞神經(jīng)系統(tǒng)又經(jīng)下行傳導(dǎo)通路對疼痛進(jìn)行調(diào)控。選擇性COX-2抑制劑以其獨(dú)特的藥理機(jī)制，降低了疼痛患者的痛覺超敏，實(shí)現(xiàn)了治療各種急性疼痛的良好療效，且患者對其耐受性較好，在手術(shù)期和其他急性疼痛治療中應(yīng)用更具優(yōu)勢和臨床價(jià)值，已成為急性疼痛患者治療的新選擇。發(fā)明人曾對氨基磺酰吡唑類藥物作了研究，在多個(gè)文獻(xiàn)中(a)Acta?Pharmacol?Sin，2005，26(12)，1505-1511；b)Acta?Pharmacol?Sin，2004，25(11)，1509-1514；c)世界華人消化雜志，2008，16(2)，1287-1293；d)第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)位論文，張邦樂，2003；郝麗麗，2004；白卉，2008；e)中國新藥雜志，2002；11(11)：859)公開了設(shè)計(jì)合成的氨基磺酰吡唑類前體藥物分子的鎮(zhèn)痛抗炎、腫瘤防治等作用。但已報(bào)道化合物生物利用度低，水溶性差，極大限制了其應(yīng)用。本發(fā)明采用前體藥物方式，設(shè)計(jì)制備一類新型的氨基磺酰吡唑類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，修飾或改變該類化合物的理化性質(zhì)，并將其用于解熱鎮(zhèn)痛抗炎和腫瘤防治方面。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類具有藥用價(jià)值的氨基磺酰吡唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，進(jìn)一步的目的在于提供該類化合物在解熱鎮(zhèn)痛抗炎和腫瘤防治中的應(yīng)用。

本發(fā)明的藥物結(jié)構(gòu)通式如下

其中：

n為1～6的整數(shù)；

R₁為C1～C9烷基，C3～C7元脂肪環(huán)或雜環(huán)，鹵素、硝基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基取代或未取代的苯基、萘基、含1～3個(gè)雜原子的芳雜環(huán)；

R₂為氫；R₃為氫或CO₂H.

上述化合物藥學(xué)上可接受的鹽(R₂的氫成鹽或R₃中CO₂H成鹽CO₂R₄)，所述鹽R₂，R₄陽離子為堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、銨陽離子、C1～C9烷基取代的銨陽離子、芳香基取代的銨陽離子或堿性氨基酸(如精氨酸、賴氨酸或組氨酸)。

其中優(yōu)選化合物：

4-[4-(5-(2-萘基)-3-三氟甲基-1-氫-吡唑-1-基)-苯磺酰氨基]-4-氧代丁酸5

N-[4-(5-(2-萘基)-3-三氟甲基-1-氫-吡唑-1-基)-苯磺酰氨基]-乙酰胺6

4-[4-(5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1-氫-吡唑-1-基)-苯磺酰氨基]-4-氧代丁酸8

4-[4-(5-(2-萘基)-3-三氟甲基-1-氫-吡唑-1-基)-苯磺酰氨基]-4-氧代丁酸單鈉鹽9和二鈉鹽10

4-[4-(5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1-氫-吡唑-1-基)-苯磺酰氨基]-4-氧代丁酸單鈉鹽11和二鈉鹽12

N-[4-(5-(2-萘基)-3-三氟甲基-1-氫-吡唑-1-基)-苯磺酰氨基]-乙酰胺鈉鹽13

4-[4-(5-(4-叔丁基苯基)-3-三氟甲基-1-氫-吡唑-1-基)-苯磺酰氨基]-4-氧代丁酸14

4-[4-(5-(4-叔丁基苯基)-3-三氟甲基-1-氫-吡唑-1-基)-苯磺酰氨基]-4-氧代丁酸單鈉鹽15二鈉鹽16

N-[4-(5-(4-叔丁基苯基)-3-三氟甲基-1-氫-吡唑-1-基)-苯磺酰氨基]-乙酰胺17

N-[4-(5-(4-叔丁基苯基)-3-三氟甲基-1-氫-吡唑-1-基)-苯磺酰氨基]-乙酰胺鈉鹽18