[發明專利]鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑及制備方法

有效

• 申請號: 201010134013.X
• 申請日: 2010-02-25
• 公開（公告）號: CN101756915A
• 公開（公告）日: 2010-06-30
• 發明（設計）人: 趙志全
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4465;A61K47/36;A61P9/10
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技術領域

本發明涉及一種鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑及制備方法，屬于西藥制劑領域。

背景技術

替羅非班(tirofiban)用于不穩定型心絞痛、非Q波心肌梗死和進行冠脈血管成形術或冠脈內粥樣斑塊切除術的病人，目前上市劑型為以氯化鈉為等滲調節劑、檸檬酸緩沖鹽為pH調節劑的注射用濃溶液和大輸液，其在貯存過程中存在穩定性差、pH值不穩定、溶液中易產生不溶性微粒等缺點，為患者的用藥安全帶來隱患，且注射液體積、重量較大，運輸、儲藏均不方便。而凍干粉針劑生產過程中藥物在低溫、近真空條件下凍干，凍干后藥物為固體粉末，貯存過程中，質量更為穩定，可以克服上述溶液型注射液存在的不足。

中國專利申請CN1820751(2006年8月23日)公開了一種抗血小板藥替羅非班的注射用粉針劑及其制備方法，該粉針劑由活性成分替羅非班、凍干支持劑和pH緩沖劑組成，且其在凍干前溶液的pH值為5～7，所述凍干支持劑選自甘露醇、山梨醇、乳糖、環糊精、可溶性淀粉、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、右旋糖酐、水解明膠中的一種或多種，優選甘露醇。然而，其沒有公開任何以右旋糖酐為凍干支持劑的具體實施方式或效果實施方式。

中國專利申請CN1742725(公開日2006年7月8日)公開了一種鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑及其制備方法，鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑用下述方法制成：取乳糖30～1200克，加入注射用水使溶解，加入活性炭，25℃～100℃攪拌10～60分鐘，過濾脫炭，加入鹽酸替羅非班5.62克，攪拌，加入注射用水至1500～4000ml，調節溶液pH值為2～3，無菌精濾，定量灌裝西林瓶中，半壓塞，冷凍干燥，無菌全壓塞，壓鋁塑蓋，包裝即得。然而，其沒有公開任何以右旋糖酐為凍干支持劑的具體實施方式或效果實施方式，反而指出用乳糖作為凍干支持劑的最終產品的復溶性優于常用的甘露醇、右旋糖酐等其它賦形劑。

中國專利申請CN1686127(2005年10月26日)公開了一種鹽酸替羅非班的注射用粉針及其制備方法，該粉針藥物可接受的載體為乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、低分子右旋糖苷、水解明膠、氯化鈉。其按處方量稱取鹽酸替羅非班和選定的藥物可接受載體，加入1950ml注射用水中，并加水至近全量；測定中間體，含量合格后，加水到規定量，用0.45um微孔濾膜過濾，至澄明度合格；分裝于管制抗生素瓶內，保持真空度30-35Pa，凍干24小時即可。然而，整個制備工藝中沒有公開鹽酸替羅非班注射用粉針在凍干之前的溶液中的pH值。

發明內容

凍干粉針劑使用前需要用適當溶劑復溶，然后用于肌肉注射或靜脈注射，復溶后的溶液中應澄清、無可見異物，且不溶性微粒檢查也應符合藥典規定，以保證臨床患者用藥安全。

實驗發現按照常規方法將鹽酸替羅非班與適量賦形劑加適量注射用水溶解配成溶液，凍干后的產品復溶性不好，復溶后的溶液中有凍干過程中形成的較難溶解的白點及結晶物，不符合臨床用藥要求。經大量實驗證實，產品復溶性好壞與處方中加入適量的各種不揮發性酸有很大關系，產品復溶性的好壞不只與復溶前藥液的pH值有關，還與復溶后藥液的pH值有很大關系。加水復溶后的藥液pH值在1.8-2.7時，最終產品的復溶性才能得到很大改善。

中國專利申請CN1742725中雖也提到，按照常規方法制備的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，產品的復溶性不好，將凍干前的溶液pH值調節到2.0-3.0時，最終產品的復溶性得到很大的改善，但其在各實施例中均采用的鹽酸或氫氧化鈉來調節溶液pH值，眾所周知，鹽酸為揮發性酸，在凍干近真空狀態下，產品中的鹽酸可揮發出去，凍干后產品復溶后的藥液pH值較常規凍干后產品藥液的pH值并無區別，因此其最終凍干產品的復溶性并不能得到改善，且其采用乳糖做賦形劑，靜脈滴注易出現不良反應，臨床安全性有待進一步證實。另我們經實驗證實選用乳糖作為賦形劑，其產品的復溶性和穩定性也不是最理想的。

中國專利申請CN1686127公開的鹽酸替羅非班凍干粉針劑，其在整個制備工藝中沒有公開鹽酸替羅非班注射用粉針在凍干之前的溶液中的pH值，且依此處方和工藝制備的鹽酸替羅非班注射用粉針劑的復溶性和穩定性均不好。

在經大量實驗后，我們發現藥液的pH值、凍干賦形劑的種類與用量均會影響產品凍干后的復溶性及穩定性，選用適量的右旋糖酐作為凍干支持劑，調節藥液pH值在合適的范圍內，產品的復溶性及穩定性可優于其它常用的乳糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖等賦形劑，最終產品的可見異物、澄清度和不溶性微粒檢查均符合中國藥典2005版規定。