[發明專利]一種含有左旋多巴和冰片的組合物及其應用

無效

• 申請號: 201010132986.X
• 申請日: 2010-03-23
• 公開（公告）號: CN101797243A
• 公開（公告）日: 2010-08-11
• 發明（設計）人: 李明亞;周毅生;冼嘉雯
• 申請（專利權）人: 廣東藥學院
• 主分類號: A61K31/198
• 分類號: A61K31/198;A61K31/045;A61P25/16;A61P25/14
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明涉及藥物組合物領域，具體涉及一種含有左旋多巴和冰片的組合物 及其應用。

背景技術

帕金森病是涉及腦的不同區域，特別是“黑質”的神經變性疾病，利用多 巴胺作為神經遞質，導致運動的緩慢，漸進性失調，主要癥狀是運動徐緩、肌 肉僵硬，靜止性震顫和體位不穩定，通常通過對藥理學治療的有利應答證實診 斷。藥理學治療基于使用司來吉米、抗膽堿能藥、金剛烷、多巴胺能激動劑、 麥角生物堿、左旋多巴、COMT(兒茶酚胺-O-甲基轉移酶)抑制劑。

現在帕金森病的藥物治療以恢復多巴胺功能為基礎，多巴胺不能通過血腦 屏障，因此不能用于治療帕金森病，它的直接前體，左旋多巴被替代使用，因 為它穿透腦部，在那里被脫去羧基成為多巴胺，但是左旋多巴也在外周組織脫 羧基。這樣只有一小部分給藥的左旋多巴能運送到腦部，卡比多巴抑制外周的 左旋多巴的脫羧基作用但是它自己不能通過血腦屏障，并且對左旋多巴在腦內 的代謝沒有影響。卡比多巴和左旋多巴的組合被認為是治療帕金森病癥狀最有 效的治療。雖然如此，在開始治療的2～5年，某些局限性逐漸變得明顯，隨著 疾病發展，從每一次劑量獲得的有益效果變得更短(逐漸減弱的效果)，以及 一些患者在可動性和不動性之間不可預知地波動(開關現象)，開期間通常和 高血漿左旋多巴濃度有關，常包括異常的不隨意運動，也就是運動障礙；關期 間與地血漿左旋多巴和運動過慢發作相關。這提示了臨床醫生用多巴胺能激動 劑進行前期治療以推遲左旋多巴治療的開始。

最近，已經引入了含有左旋多巴和一種或多種其他酶抑制劑的不同組合制 劑，已知的是左旋多巴/卡比多巴(例如Sinemet)，左旋多巴/芐絲肼(例如 Madopar)和左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋(例如Stalevo)的組合，更近地， COMT抑制劑例如托卡朋和恩他卡朋已經被提出作為左旋多巴的輔助療法。 這些化合物延長了左旋多巴的血漿半衰期，而沒有顯著地增加C_max。因此，它 們減少了逐漸減弱的持續期，但趨向于增加峰值劑量的副作用強度，包括峰值 劑量運動障礙。托卡朋看起來似乎誘發了小部分患者顯著的肝毒性，另外一種 針對減慢多巴胺代謝的策略是利用單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑和左旋多 巴組合。然而，MAO抑制劑的給藥伴隨著許多令人虛弱的副作用，限制了它 們的使用。這些作用包括：惡心、眩暈、頭暈、昏倒、腹痛、意識錯亂、幻覺、 口干、多夢、運動障礙以及頭痛。組合制劑的特征是它們存在許多不同的劑量 組合，因為在疾病過程期間通常較高劑量的左旋多巴對保持癥狀在控制之下是 必需的。包含固定量的藥物的片劑形式的組合制劑是便于使用的，但同時也提 供了有限的柔性。固定組合不是普遍有用的事實的一個例子是例如選擇性 MAO-B抑制劑司來吉蘭應用于帕金森病的治療，在疾病早期階段，司來吉米 可作為單一療法給予：該化合物會充分減慢內源性多巴胺的代謝，以將癥狀保 持在容許的極限內。在疾病稍后的階段，左旋多巴的使用變得必需。當左旋多 巴的效力開始消失，通常問題的第一種解決方案是使用脫羧酶抑制劑像是卡比 多巴，當獲得不足的時候，以及司來吉米的聯合治療將會通過減少破壞左旋多 巴產生的多巴胺來恢復左旋多巴的功效。因此，實際上左旋多巴和司來吉米是 以單獨的制劑進行給藥，它可以同時或依次地給予。

冰片，又稱龍腦或2-莰醇名稱為：1，7，7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-醇，分子 式C₁₀H₁₈O，結構式如下：

冰片是一種芳香開竅藥，具有抗細菌、抗病毒、抗炎鎮痛的作用，另外， 冰片對其他藥物有促進吸收、影響分布，抑制代謝的作用，有利于減少用藥量， 延長藥物作用時間，從而提高藥物療效。冰片被認為具有“芳香走簾，引藥上 行”，“獨行則勢弱，佐使則有功”的作用，目前已有研究表明冰片可以提高血 腦屏障通透性，促進某些藥物進入大腦的量。