[發明專利]一種Salen Zn(Ⅱ)配合物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201010132979.X
• 申請日: 2010-03-23
• 公開（公告）號: CN101830828A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 高峰;陳星;周竹新;計亮年
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07C251/24
• 分類號: C07C251/24;C07C249/02;C07C255/61;C07C253/30;C07D213/74;A61K31/137;A61K31/277;A61K31/44;A61P31/18;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明涉及RNA結合試劑或RNA逆轉錄酶抑制劑，具體涉及一種Salen?Zn(II)配合物及其制備方法和應用。

背景技術

“逆轉錄病毒(retrovirus)”是一種攜帶逆轉錄酶的病毒。與大部分生物不同，這種病毒并沒有DNA，而已RNA作為遺傳物質。當這些病毒侵入寄主細胞后，同樣能夠將遺傳信息從單鏈病毒RNA轉錄到DNA上去。這一過程與一般轉錄方向相反，故稱“逆轉錄”，催化此過程的酶被稱為“逆轉錄酶”。在逆轉錄酶的作用下病毒首先將RNA轉變為cDNA，再在DNA復制、轉錄、翻譯等作用下增殖。逆轉錄酶病毒是RNA病毒，艾滋病和白血病等疾病產生和傳播與逆轉錄酶對病毒RNA的逆轉錄作用都有直接原因。以逆轉錄酶為靶點抑制逆轉錄酶對病毒RNA的逆轉錄作用，專一性的抑制逆轉錄酶，可以防止病毒的產生和擴散，降低毒副作用，成為一種消滅腫瘤細胞有效手段，從而對艾滋病、白血病等不易治愈的疾病提供理論依據。

目前臨床應用的逆轉錄酶抑制劑分為兩類，即“核苷類逆轉錄酶抑制劑”和“非核苷類逆轉錄酶抑制劑”。核苷類逆轉錄酶抑制劑為核苷類似物，在體內自身能夠轉化成活性的三磷酸核苷衍生物(類似DNA的底物)，與病毒RNA逆轉錄形成的病毒DNA競爭結合逆轉錄酶(RT)，抑制逆轉錄酶的作用，從而抑制病毒的復制。盡管這些藥物早期用于治療AIDS及其相關綜合征，對治療HIV陽性/AIDS有一定的效果，可降低死亡率及機會性感染率，但都不能治愈AIDS，而且長期使用會產生嚴重的抑制骨髓生長的毒副作用和出現明顯的抗藥性現象，因此面臨被淘汰的危險。

通過對大量新化合物的大規模篩選，人們發現有機小分子表現出良好的逆轉錄酶抑制活性，成為非核苷類逆轉錄酶抑制劑。它們通過與逆轉錄酶的相互作用可以引起酶的構型變化，從而降低底物與酶的識別作用。由于這類逆轉錄酶抑制劑不會直接損壞底物，因此細胞毒性很小。進一步研究這類逆轉錄酶抑制劑對于未來癌癥、艾滋病、白血病等由逆轉錄酶引起的疾病的治療具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于根據現有RNA結合試劑及RNA逆轉錄酶抑制劑中存在的細胞毒性大，副作用強，容易導致抗藥性等不足，提供一種水溶性好，活性高，細胞毒性小，不會直接損壞底物，容易吸收的Salen?Zn(II)配合物。

本發明另一目的在于提供上述Salen?Zn(II)配合物的制備方法。

本發明還有一個目的在于提供Salen?Zn(II)配合物的應用。

本發明上述目的通過以下技術方案予以實現：

一種Salen?Zn(II)配合物，其陽離子部分的結構如通式(I)所示，

其中，所述乙二胺、環己二胺、二氨基馬來腈、苯二胺、2，3-二胺基吡啶、3，4-二胺基吡啶、4-甲氧基鄰苯二胺、3，4-二氨基甲苯、4-氟鄰苯二胺、4-硝基鄰苯二胺、3，4-二氨基二苯甲酮或2，3-二氨基萘，所述陰離子部分為高氯酸根。

本發明Salen?Zn(II)配合物的制備方法包括如下步驟：將高氯酸季銨鹽(S.S?Mandal.U.Varshney.S.Bhattacharya.Bioconjugate.Chem.8(1997)，798)與二胺混合，加熱回流2h后，向反應液中加入金屬鹽，繼續回流2～3h，停止加熱，冷卻后析出大量沉淀，經抽濾得到Salen?Zn(II)配合物。

其中，所述高氯酸季銨鹽、二胺和金屬鹽的摩爾比為2∶1∶2。

作為一種優選方案，上述制備方法中，所述二胺為乙二胺，環己二胺，二氨基馬來腈，苯二胺，2，3-二胺基吡啶，3，4-二胺基吡啶，4-甲氧基鄰苯二胺，3，4-二氨基甲苯，4-氟鄰苯二胺，4-硝基鄰苯二胺，3，4-二氨基二苯甲酮，2，3-二氨基萘。

作為一種優選方案，上述制備方法中，所述金屬鹽為醋酸鋅。

當合成含有2，3-二胺基吡啶或4-甲氧基鄰苯二胺的alen?Zn(II)配合物時，需要在氬氣的保護下進行。

本發明Salen?Zn(II)配合物可以用于制備RNA結合試劑或RNA逆轉錄酶抑制劑。

與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：

(1)本發明采用一步法合成金屬配合物，優化了反應條件，縮短反應時間，大大提高了產率；

(2)本發明中合成的Salen?Zn(II)配合物，具有很好的水溶性；避免引入外來金屬，降低產生體內排斥的可能性；具有大的π電子共軛體系，帶正電的取代基；