[發明專利]載藥類脂微粒的制備方法

有效

• 申請號: 201010131348.6
• 申請日: 2010-03-18
• 公開（公告）號: CN102188364A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發明（設計）人: 魯翠濤;趙應征
• 申請（專利權）人: 魯翠濤
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/32;A61K47/34;A61K45/00
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【技術領域】

本發明屬于藥物制劑學領域，更具體地說，本發明涉及一種載藥類脂微粒的制備方法。

【背景技術】

類脂微粒是由類脂質體衍化而來。類脂質體亦稱泡囊(niosomes)，系指用非離子型表面活性劑等類脂材料為囊材制成的單層或多層的新型藥物載體單層囊泡，其特點是穩定性高于脂質體，可克服脂質體因磷脂氧化而帶來的毒性，因而成為很有前途的新型藥物的傳遞系統。

類脂質體用于包裹藥品，可減免或減少環境因素對藥品的影響，延長藥品在體內的有效作用時間，提高藥品在體內的有效生物利用度，并可降低藥品的毒副作用，尤其適用于具生物活性的大分子藥品及熱不穩定藥品的靶向治療。

近年隨著類脂材料的迅速發展，類脂質體已經發展成為類脂微粒，其范圍不僅限于液體核心的類脂泡囊(即狹義的類脂質體)，也有膠體為核心的類脂微球，還有氣體為核心的類脂空泡。并且根據需要，類脂微粒可以將粒徑限定于微米級或納米級，尤其是納米級類脂微粒在靶向控釋、增強藥物穩定性、提高載藥量、批量化生產和滅菌等方面具有較明顯的優點。

已有的類脂微粒一般是呈液體狀態，其保存、運輸等均比較困難，易受環境條件變化的影響而出現絮凝、聚團、沉淀、藥物滲漏等問題，且在體內作用時間較短，影響制劑的有效、安全和穩定。此外，類脂微粒用于包載脂溶性藥物較好，而包載水溶性藥物時類脂微粒包封率較低，通常達不到80％包封率的最低要求。而為提高水溶性藥物包封率采用的技術操作較為繁瑣，重現性差，很難工業化批量制備。

【發明內容】

本發明要解決的技術問題是針對現有制備包載水溶性藥物的類脂微粒的不足之處，提供一種穩定性高的包載水溶性藥物的類脂微粒的制備方法。

我們在研究提高類脂微粒包載水溶性藥物的實驗中發現，，水溶性藥物很難溶解或均勻分散于中等極性或弱極性有機溶劑中，因此不能與類脂材料共同分散于有機相體系中制備類脂微粒。但是有一些兩親性高分子材料如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚維酮等，很容易分散于水和中等極性甚至弱極性有機溶劑中。因此我們將水溶性藥物與兩親性高分子材料先溶解于水相體系中，進行第一次冷凍干燥處理，然后將包含水溶性藥物的凍干粉末與類脂微粒成膜材料均勻分散于有機相體系中進行第二次冷凍干燥處理，實現水溶性藥物均勻包載于類脂微粒中，提高藥物在類脂微粒的包封率，減少包載水溶性藥物類脂微粒的突釋效應。

經過多次試驗，為提高載藥類脂微粒制備效率，本發明采用了以下的技術方案：

本發明的一種載藥類脂微粒的制備方法，是將水溶性藥物與兩親性高分子材料溶解于水相體系中，進行第一次冷凍干燥處理，然后將包含水溶性藥物的凍干粉與類脂微粒成膜材料均勻分散于有機相體系中，進行第二次冷凍干燥方法，制成包載水溶性藥物類脂微粒，實現水溶性藥物均勻包載在于類脂微粒中，提高藥物在類脂微粒的包封率，減少包載水溶性藥物類脂微粒的突釋效應。

上述的水溶性藥物是指不溶于中等或弱極性有機溶劑的親水性強的藥物，包括發揮預防、治療、保健、清潔、美容作用的中藥有效成分、化學藥物、氨基酸、多肽或蛋白藥物。

上述的兩親性高分子材料是指藥學上公認的天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料，包括聚乙二醇、泊洛沙姆、聚維酮和聚乙烯醇。

上述的類脂微粒成膜材料包括類脂成分和表面活性劑，類脂成分選自藥學中公認類脂質成分，包括硬脂酸及其酯類、聚乳酸及其酯類、12～30個碳的醇及其酯類、膽固醇及其衍生物、谷甾醇及其衍生物、膽酸及其衍生物，表面活性劑包括：吐溫系列、司盤系列、油酸、甘油、丙二醇。

上述的有機相是指碳數在10以內的直鏈、支鏈的醇，優選叔丁醇。

上述的水相體系和有機相體系中可以含有藥學公知的表面活性劑、多元醇或糖類、高分子骨架支持劑、抗氧劑、穩定劑、緩沖鹽。

上述的包載水溶性藥物的類脂微粒粒徑可以是微米級或納米級。

上述的包載水溶性藥物的類脂微?？梢赃M一步通過透析、離心、層析的處理方法去除脂質碎片和多余鹽離子。

上述的包載水溶性藥物類脂微?？梢赃M一步加工，形成口服、黏膜、注射、皮膚給藥制劑的原料，制成發揮預防、治療、保健、清潔、美容作用的具體制劑。

上述的包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法具有以下優點：

1.本發明的包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法提高水溶性藥物在類脂微粒的包封率，明顯減少包載水溶性藥物的滲漏。

2.本發明的包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法減少包載水溶性藥物類脂微粒的突釋效應，延長水溶性藥物的釋放，達到緩釋效果。