[發(fā)明專利]多西他賽半合成中一種母核與支鏈酯化連接的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010124511.6
• 申請日: 2010-03-16
• 公開（公告）號: CN102190655A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 毛旭;馬德君;徐寶玲;耿秀欣
• 申請（專利權(quán)）人: 北京東方協(xié)和醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及多西他賽半合成中一種母核與支鏈酯化連接的新方法。

背景技術(shù)

多西他賽是新一代人工半合成的紫杉醇衍生物，被認為是迄今療效最顯著的抗癌藥物之一。已報道的多西他賽半合成路線有多種，其中大部分都要涉及到側(cè)鏈(人工合成)與母核(天然產(chǎn)物中提取)的酯化連接。因此，怎樣提高該酯化反應(yīng)的產(chǎn)率，以增加母核的收益，降低生產(chǎn)成本；同時減少反應(yīng)中有機溶劑的使用量，以減輕環(huán)境污染，實現(xiàn)綠色生產(chǎn)，成為大家關(guān)注的焦點。

離子液體作為良好的反應(yīng)介質(zhì)和催化劑，具有無味、無污染、不易燃、易與產(chǎn)物分離、可反復(fù)多次循環(huán)使用等諸多優(yōu)點，是傳統(tǒng)揮發(fā)性溶劑的理想替代品，也是我們目前所提倡的具有環(huán)境友好特點的“綠色溶劑”。這兒我們以離子液體作為反應(yīng)介質(zhì)，對側(cè)鏈與母核的酯化反應(yīng)進行了深入研究，在經(jīng)濟和環(huán)境雙重效益上都取得了較好的效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明以多西他賽半合成路線為研究對象，對其中的一個合成步驟(式I)進行了優(yōu)化，實現(xiàn)了對離子液體型反應(yīng)溶劑的循環(huán)利用和較高的產(chǎn)率，且條件溫和，操作簡單。

(式I)

在圓底燒瓶中加入離子液體[HPy][PF₆]、(2*，4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基)苯基-4-苯基-1，3-氧氮雜戊環(huán)-5-甲酸、7，10-二-(2，2，2，-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基巴卡亭III、DCC和DMAP，在室溫攪拌3～7h，乙酸乙酯萃取，有機相分別用10％碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑后，得到側(cè)鏈與母環(huán)偶聯(lián)的粗產(chǎn)物，為微黃色油狀物，有較高的純度，可直接進行下一步反應(yīng)。

反應(yīng)后副產(chǎn)物不需要從體系中分離出來，直接在原來反應(yīng)體系中可以進行重復(fù)酯化反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)體系被重復(fù)使用5次，產(chǎn)物的產(chǎn)率基本不變，從而減少了有機溶劑的使用，使反應(yīng)具有環(huán)境友好的特點。

具體實施方式：

實施方案1

在圓底燒瓶中加入離子液體[HPy][PF₆](10mL)、(2*，4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-甲氧基)苯基-4-苯基-1，3-氧氮雜戊環(huán)-5-甲酸(3mmol)、7，10-二-(2，2，2，-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基巴卡亭III(2mmol)、DCC(4.4mmol)和DMAP?0.10g，在室溫攪拌3h，乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有機相分別用10％碳酸鈉溶液(3×15mL)和飽和食鹽水(3×15mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑后，得到側(cè)鏈與母環(huán)偶聯(lián)的粗產(chǎn)物。使用本方法制得的側(cè)鏈與母環(huán)偶聯(lián)的相產(chǎn)物外觀為微黃色油狀物，有較高的純度，可直接用于下一步合成反應(yīng)。

反應(yīng)后副產(chǎn)物不需要從體系中分離出來，直接在原來的反應(yīng)體系中加入上述同量的反應(yīng)物，進行重復(fù)酯化反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)體系被重復(fù)使用5次，產(chǎn)物的產(chǎn)率基本不變。

實施方案2

在圓底燒瓶中加入離子液體[HPy][PF₆](10mL)、(2*，4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-甲氧基)苯基-4-苯基-1，3-氧氮雜戊環(huán)-5-甲酸(2mmol)、7，10-二-(2，2，2，-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基巴卡亭III(3mmol)、DCC(3.3mmol)和DMAP?0.08g，在室溫攪拌5h，乙酸乙酯(4×5mL)萃取，有機相分別用10％碳酸鈉溶液(3×15mL)和飽和食鹽水(3×15mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑后，得到側(cè)鏈與母環(huán)偶聯(lián)的粗產(chǎn)物。使用本方法制得的側(cè)鏈與母環(huán)偶聯(lián)的粗產(chǎn)物外觀為微黃色油狀物，有較高的純度，可直接用于下一步合成反應(yīng)。

反應(yīng)后副產(chǎn)物不需要從體系中分離出來，直接在原來的反應(yīng)體系中加入上述同量的反應(yīng)物，進行重復(fù)酯化反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)體系被重復(fù)使用5次，產(chǎn)物的產(chǎn)率基本不變。

實施方案3