[發(fā)明專利]2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010112653.0
• 申請日: 2010-02-21
• 公開（公告）號: CN102161660A
• 公開（公告）日: 2011-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮志強(qiáng)
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12
• 代理公司: 北京三高永信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11138
• 代理人: 何文彬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備式(1)化合物即2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的新方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

式(1)所示的2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺

是制備抗癌藥物DASATINIB的中間體，雖然已公布的合成方法很多(Journal?of?Medicinal?Chemistry；English；47；27；2004；6658-6661；Journal?of?Medicinal?Chemistry；English；49；23；2006；6819-6832。Bioorganic?Medicinal?Chemistry?Letters；English；14；24；2004；6061-6066；)，如公布的下列合成路線及反應(yīng)條件：

(a)n-BuLi，THF，2-chloro-6-methylphenyl?isocyanate，-78℃，86％；(b)NaH，4-methoxybenzyl?chloride，THF，95％；(c)NaH，THF，4-amino-6-chloro-2-methyl?pyrimidine，?83％；(d)TfOH，TFA，CH2Cl2，99％。但是存在反應(yīng)需要特殊試劑(丁基鋰)和低溫設(shè)備，具有保護(hù)?基團(tuán)的引入與消除，反應(yīng)路線長的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)中制備2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的方法中存在的問題，提供一種簡潔高效的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下的技術(shù)方案制備2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(式1)：

所述路線包括以下步驟：

1)以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯和2-甲基-4，6-二氯嘧啶為原料，制備2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯

2)以2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯為原料，制備2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸。

3)以2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸和2-氯-6-甲基苯胺為原料，制備2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)?-5-噻唑甲酰胺(結(jié)構(gòu)式1)。

所用溶劑可按本領(lǐng)域的常規(guī)方法干燥備用。

具體而言，本發(fā)明的制備的方法如下

步驟1??2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯的制備

步驟1的原料為2-氨基噻唑-5-羧酸酯和2-甲基-4，6-二氯嘧啶；2-氨基噻唑-5-羧酸酯和2-甲基-4，6-二氯嘧啶的摩爾比為0.5-2∶1；優(yōu)選是0.75-1.5∶1；更優(yōu)選是1∶1。

反應(yīng)在常規(guī)的化學(xué)反應(yīng)容器中進(jìn)行，例如燒瓶或反應(yīng)釜。優(yōu)選對反應(yīng)的容器進(jìn)行干燥。

反應(yīng)優(yōu)選在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行；優(yōu)選的非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃，乙醚，二氧六環(huán)，二甲亞砜，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺；更優(yōu)選的溶劑選自四氫呋喃，二甲亞砜，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺；最優(yōu)選的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺。溶劑優(yōu)選先進(jìn)行無水處理，所需溶劑的量至少要求在冰水浴下原料能夠完全溶解。

在堿作用下，2-氨基噻唑-5-羧酸酯和2-甲基-4，6-二氯嘧啶發(fā)生親核取代反應(yīng)生成2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯。

優(yōu)選的堿可選自金屬氫化物，胺基金屬化合物；更優(yōu)選的是金屬氫化物，優(yōu)選的是金屬氫化物氫化鈉。

反應(yīng)的溫度可控制在-10到100℃之間，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為室溫。反應(yīng)的溫度隨溶劑不同而變化。

步驟2??2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸

將2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯水解獲得2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸。

反應(yīng)優(yōu)選在溶劑存在的條件下進(jìn)行，可選的溶劑選自醇類，醚類，多鹵代烷類等；更優(yōu)選的溶劑選自醇類；優(yōu)選的醇類選自甲醇、乙醇、丙醇；最優(yōu)選的是甲醇。