[發明專利]3-芳基喹啉類化合物及其制法和用途

無效

• 申請號: 201010111249.1
• 申請日: 2010-01-22
• 公開（公告）號: CN101759635A
• 公開（公告）日: 2010-06-30
• 發明（設計）人: 朱海亮;肖竹平;錢勇
• 申請（專利權）人: 南京大學中國醫藥城研發中心
• 主分類號: C07D215/20
• 分類號: C07D215/20;C07D215/18;A61K31/47;A61P1/16
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 黃嘉棟

技術領域

本發明涉及一些3-芳基喹啉類化合物以及它們在制備抗肝纖維化藥物中的應用。

技術背景

鳶尾黃素是從中藥材射干[Belamcanda?chinensis(L.)DC]的干燥根莖中分離出來的活性成分。Thelen?P?et?al.的動物實驗表明，鳶尾黃素有明顯的抑制腫瘤的作用，Saratikov，A.S.et?al.的研究表明，鳶尾黃素等多羥基化合物能抑制肝細胞的壞死，阻止肝內脂肪和蛋白質的失衡，使轉氨酶和谷氨酰基轉移酶的活性正常化，防止了肝纖維化的發展，起到保護肝臟、恢復肝功能的作用。我們以大鼠作為模型動物，證實了鳶尾黃素的抗肝纖維化作用。為此我們以鳶尾黃素為先導化合物，合成了一系列的含氮的鳶尾黃素的電子等排體，包括3-芳基喹啉酮和3-芳基喹啉類化合物，并在細胞層次上測定了它們的抗癌細胞增殖的作用。結果表明，一些3-芳基喹啉類化合物具有比鳶尾黃素更好的抑制肝癌細胞HepG-2的增殖作用。為此，我們進一步以大鼠作為模型動物，測試了它們抗肝纖維化作用，有幾個表現出了比鳶尾黃素更好作用。

發明內容

本發明的目的是對細胞毒實驗所篩選出來的部分活性好的化合物，進行動物(大鼠)體內實驗，通過實驗，發現了一些具有較好的抗肝纖維化效果的3-芳基喹啉類化合物。急性毒性實驗和細胞毒實驗都表明它們具有毒性低的特性。

本發明的技術方案如下：

3-芳基喹啉類化合物，它們具有如下通式：

其中：R²＝R⁴＝R⁶＝H，則R¹＝R³＝F，R⁵＝Cl；或R¹＝R³＝Cl，R⁵＝OCH₃；

R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H，則R¹＝Cl，R⁶＝OCH₃；

R¹＝R²＝R⁴＝R⁵＝H，則R³＝F，R⁶＝OCH₃；

R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H，則R¹＝F，R⁶＝OCH₃；

R¹＝R⁶＝H，則R²＝R⁴＝Br和R³＝R⁵＝OCH₃；

一種上述的3-芳基喹啉類化合物的制備方法，它是將鳶尾黃素的電子等排體化合物I(參照專利CN1850817制備)在POCl₃存在下加熱到110～120℃間，反應10-15小時，得到喹啉類鳶尾黃素電子等排體(化合物II)：

對上述的6個毒性低的化合物及鳶尾黃素測定了其抗肝纖維化的作用，結果表明它們具有抗肝纖維化的作用，特別是化合物4、5或6具有的抗肝纖維化的效果比鳶尾黃素更好，在實驗所規定的劑量下，其效果好于秋水仙堿。因此，上述化合物可以應用于制備抗肝纖維化藥物。

具體實施方式

通過以下實施例進一步詳細說明本發明，但應注意本發明的范圍并不受這些實施例的任何限制。

實施例1.3-(4-氯苯基)-6，8-二氟-4-氯喹啉(化合物1)的制備