[發(fā)明專利]含難溶性藥物的藥用組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010109991.9
• 申請(qǐng)日: 2010-02-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102145003A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-08-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張立英;陳鳳儀
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 張立英
• 主分類號(hào): A61K31/517
• 分類號(hào): A61K31/517;A61K31/4045;A61K31/18;A61K31/58;A61P13/00;A61P13/08
• 代理公司: 北京律誠(chéng)同業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含有α-受體阻滯劑和/或5α-還原酶抑制劑的(直腸)給藥組合物，以及該組合物在制備治療排尿障礙(特別是由前列腺增生引起的排尿障礙)的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

導(dǎo)致排尿障礙的疾病被大致分為：尿道器質(zhì)性閉塞(包括以良性前列腺增生為首的尿道狹窄)、排尿神經(jīng)支配異常、下尿路綜合征(LUTS，包括前列腺炎、前列腺疼痛、排尿困難癥、膀胱頸硬化癥、膀胱頸閉塞癥、尿道綜合征、逼尿肌-括約肌協(xié)同障礙、膀胱不穩(wěn)定、慢性膀胱炎、Hinman綜合征、福勒綜合征、心理性排尿障礙、藥物性排尿障礙、因年齡關(guān)系而引起的排尿障礙等，也包括女性的排尿障礙)。

良性前列腺增生(Benign?prostatic?hypertrophy，BPH)是男性老年人排尿障礙的常見(jiàn)原因。隨著人口老齡化，BPH發(fā)生率隨之迅速增加。肉眼所見(jiàn)的BPH(大體BPH)發(fā)生率50～59歲為20％，60～69歲為35％，70～79歲為43％。

前列腺增生藥物治療主要包括：α-受體阻滯劑、5α-還原酶抑制劑、或者前二者的聯(lián)合用藥。

α-受體阻滯劑：研究發(fā)現(xiàn)前列腺體、包膜及膀胱頸部含有豐富的α-腎上腺素能受體(特別是α1-受體)，人體前列腺對(duì)腎上腺素的敏感性比較高，任何引起交感神經(jīng)興奮的刺激都可導(dǎo)致前列腺增生的患者發(fā)生急性尿潴留。α-受體阻滯劑可以使前列腺及膀胱頸平滑肌松弛、尿道閉合壓下降，而不影響膀胱逼尿肌的收縮，從而改善梗阻癥狀、緩解排尿困難。用藥后起效快，一般用藥3～5日后很多病人夜尿、尿頻、尿急迫等癥狀會(huì)明顯得到改善。這類藥物只能暫時(shí)性改善臨床癥狀，不能抑制前列腺的增生，更不能使增生肥大的前列腺縮小，而且長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)耐受現(xiàn)象，即藥物作用減弱或消失。已批準(zhǔn)上市的這類藥物較多，難溶于水的包括多沙唑嗪(Doxazosin)、坦索羅辛(Tamsulosin)、西羅多辛(Silodosin)等。

5α-還原酶抑制劑：BPH的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，已知雄激素在BPH的發(fā)生中起主要作用。睪丸分泌的雄激素為睪酮，BPH的大小與血清睪酮的高低成正比。睪酮在前列腺細(xì)胞內(nèi)經(jīng)5α-還原酶轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，雙氫睪酮與雄激素受體結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物可直接調(diào)節(jié)細(xì)胞的基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成，現(xiàn)在認(rèn)為雙氫睪酮在前列腺內(nèi)的聚積是引起前列腺增生的原因。5α-還原酶抑制劑主要通過(guò)抑制5α-還原酶，從而抑制睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化，達(dá)到治療前列腺增生的目的。這類藥物的作用特點(diǎn)是起效慢但作用持久，長(zhǎng)期使用后可能從根本上抑制前列腺的增生，以5α-還原酶抑制劑為主的藥物治療已代替了前列腺經(jīng)尿道切除術(shù)使患者免于手術(shù)痛苦。已批準(zhǔn)上市的這類藥物較少且基本難溶于水，如非那雄胺(Finasteride)、度他雄胺(Dutasteride)等。

聯(lián)合用藥：有些BPH病人不適合單獨(dú)使用α-阻滯劑，一是表現(xiàn)為巨大前列腺、二是年齡太大，由于這些病人對(duì)藥物的耐受性差并且α-阻滯劑對(duì)于巨大前列腺而言其作用并不大。其治療應(yīng)該首選5α-還原酶抑制劑，為改善癥狀可聯(lián)用α-阻滯劑；此外，聯(lián)合治療能降低急性尿潴留的長(zhǎng)期危險(xiǎn)度和手術(shù)需求。已批準(zhǔn)上市的聯(lián)合用藥均為難溶性藥物組合，如：非那雄胺+多沙唑嗪、非那雄胺+坦索羅辛、度他雄胺+坦索羅辛，較新的組合度他雄胺+西羅多辛。

上述已批準(zhǔn)上市的α-受體阻滯劑、5α-還原酶抑制劑的化學(xué)信息如下：

這些藥物或其藥用前體、活性代謝產(chǎn)物，和它們可藥用的各種異構(gòu)體和晶型及其鹽、酯和水合物等，均具有幾乎相同的作用：治療或緩解因前列腺增生等引起的排尿障礙。

現(xiàn)今α-受體阻滯劑、5α-還原酶抑制劑的已上市劑型包括硬/軟膠囊、片、注射劑，多沙唑嗪緩釋片、坦索羅辛緩釋膠囊；相關(guān)專利，如CN1694867C、CN1726028C、CN101048376A、CN101103961A、CN101108182A中公開(kāi)的劑型包括膠囊、片、溶液、混懸液，這些劑型的給藥方法都僅限于注射、口服，存在明顯的局限：

注射給藥：如果藥物進(jìn)入體循環(huán)，輸送到陰莖、尿道、膀胱、前列腺及其周邊組織的藥量有限、速度較慢、持續(xù)時(shí)間短，所以分布在這些靶器官/組織的濃度低、療效差、起效慢、維持時(shí)間短；如果是局部注射給藥(如前列腺內(nèi)注射藥物、經(jīng)輸精管推注藥物)更是給病人帶來(lái)痛苦，還會(huì)有血尿、血精、前列腺膿腫、排尿困難、疼痛等不良后果。