[發明專利]一種L-肌肽的合成方法

無效

• 申請號: 201010102105.X
• 申請日: 2010-01-25
• 公開（公告）號: CN101735305A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 王輝;李春榮;許忠良;徐勇;王三永
• 申請（專利權）人: 華南師范大學;廣東省食品工業研究所
• 主分類號: C07K5/023
• 分類號: C07K5/023;A61P25/28;A61P25/30;A61P9/10;A61P1/04;A61P17/02
• 代理公司: 廣州科粵專利代理有限責任公司 44001
• 代理人: 余炳和

技術領域

本發明涉及食品添加劑以及醫藥領域，尤其涉及一種L-肌肽的生產方法。

技術背景

肌肽是一種存在于動物肌肉中的天然二肽，可抑制由鐵、銅、肌紅蛋白和 脂肪氧化酶引起的脂肪氧化反應，由于其來自于動物的肌肉中，其抗氧化作用 在食品保存方面具有廣泛應用。此外，肌肽還顯示出各種生理作用，如抗神經 退化作用、抗癲癇作用、抗麻醉藥物上癮作用、抗蛋白質交聯作用、抗動脈硬 化以及抗潰瘍作用等，作為藥物輔助劑在醫藥上有開發應用價值。

現有的制備肌肽的方法主要有如下的幾種：

1、動物肌肉中提取從牛肉、豬肉等哺乳動物的肌肽肉中直接提取肌肽， 但由于動物肌肉中含量較少，限制了肌肽的生產。另外，由于肌肽提取液中還 含有可以產生超氧化物陰離子、氫過氧化物和羥基自由基的鐵及鐵血紅素等混 合物，影響了它的抗氧化效果，限制了其應用。

2、化學合成Sifferd等以β-丙氨酸為原料先合成N-芐氧羰基-β-丙氨 酸，進而與亞硝酸鈉反應生產N-芐氧羰基-β-丙氨酰基疊氮，然后與L-組氨酸 甲酯反應，再經水解、氫解得到L-肌肽。該法的中間體涉及劇毒的聯氨化合物 和易爆的疊氮化合物，生產危險性較大，對生產環境和設備要求較高。Vnick等 從β-丙氨酸出發，先合成二氫-1，3-噻唑-2，4-二酮中間體，再與L-組氨酸反應， 得L-肌肽。但此法易生成多肽，產品質量不易控制，且有毒硫化物易造成嚴重 的環境污染。Skoblik等和張國林等以Boc-β-丙氨酸或N-芐氧羰基-β-丙氨酸 為原料，分別與丁二酰羥亞胺反應得到相應的N-羥基丁二酰羥亞胺酯，再與L- 組氨酸反應得到二肽，脫去保護基團后得到L-肌肽，該法步驟繁瑣，生產成本 高，同樣難以適合工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種工藝簡單、生產成本低的L-肌肽的合成方法。

本發明L-肌肽的合成方法，其特征是以L-組氨酸和氰乙酸乙酯為原料，醇 鈉為催化劑，通過氨解反應合成N-氰乙酰-L-組氨酸。然后該中間體在高壓反應 釜中用濃氨水和乙醇作溶劑，在氮氣保護下，用碳負載的金屬催化劑Pd-Rh/C 催化劑催化氫化，獲得L-肌肽。兩步反應總產率可高達72％。

本發明可以用以下反應式表示：

其中，RONa為甲醇鈉或者乙醇鈉。

下面對本發明進一步詳細說明：

步驟1)中間體N-氰乙酰-L-組氨酸制備：以L-組氨酸為原料，摩爾數為 L-組氨酸1.5倍的氰乙酸乙酯，加入摩爾數為L-組氨酸1.5倍的醇鈉做催化劑， 反應溶劑選DMSO，在120℃的條件下進行反應，反應時間為12小時。反應結 束后，提取反應物得到N-氰乙酰-L-組氨酸。

本發明以DMSO作為溶劑，反應物的互溶性更好，反應的效率更高，而且DMSO 的毒性小，適合于添加劑類物質的生產。

所述的醇鈉優選為甲醇鈉或乙醇鈉。

步驟2)L-肌肽的合成：按照質量比為3∶2配置濃氨水/醇混合溶液，以步 驟1)得到的N-氰乙酰-L-組氨酸為原料，在高壓釜里面加入其15倍質量的所 述濃氨水/醇混合溶液，加入其質量0.08倍5％碳負載的金屬催化劑Pd-Rh/C催 化劑，先在4×10⁶Pa下通入氮氣，排除反應體系中的氧氣，再在4×10⁶Pa的 氫氣壓力下，80℃進行反應，反應時間為8小時。反應結束后，提取反應產物 得到L-肌肽。

所述金屬催化劑使用Pd-Rh/C催化劑，催化效率更好，產率更高。Pd-Rh/C 催化劑中Pd、Rh的摩爾比為1∶1。

所述的濃氨水/醇體系中選用的醇為甲醇或乙醇。

本發明是在現有工藝基礎上對反應溶劑和催化劑進行了改進性創新，具有 工藝簡單，易于操作，生產成本低等優點，更適合于工業化生產。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明內容做進一步詳細說明：

下列實施例將幫助理解本發明，但不對本發明的保護范圍構成限制。

步驟1、N-氰乙酰-L-組氨酸合成