[發明專利]采用固體酸催化酯化合成硫酸氫氯吡格雷中間體的方法

有效

• 申請號: 201010101925.7
• 申請日: 2010-01-28
• 公開（公告）號: CN101775001A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發明（設計）人: 孟慶禮;楊冠宇;王學元;宋風武;李玉梅;馬琳
• 申請（專利權）人: 天津市中央藥業有限公司
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20;B01J31/10
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

技術領域

本發明屬于有機化學合成技術領域，涉及醫藥中間體的制備方法，更具體的說是一種用固體酸催化酯化的硫酸氫氯吡格雷中間體的合成方法。?

背景技術

硫酸氯吡格雷是一種新型高效的抗血小板藥物，臨床上應用于治療動脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預防冠脈內支架植入術后支架內再狹窄和血栓性并發癥等。與其他抗血小板藥物相比，硫酸氯吡格雷具有療效強、費用低、副作用小等優點。硫酸氯吡格雷與阿司匹林聯用正逐漸成為心腦血管病中抗血栓治療的標準。氯吡格雷(Clopidogrel)，化學名(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，由法國賽諾菲(Sanofi)公司于1986年研究開發成功，臨床用其硫酸鹽，商品名波利維(Plavix)。其化學結構如下：?

關于氯吡格雷的合成方法目前有利用手性鄰氯苯甘氨酸為原料合成的美國專利US5204469，合成氯吡格雷消旋體然后進行拆分的美國專利US48747265，但是上述兩種方法反應復雜，得到氯吡格雷的收率及光學純度不高；另有用α-溴代鄰氯苯乙酸為起始原料合成氯吡格雷的中國專利CN1775782，但是文中提到的酯化反應的催化劑硫酸，二氯亞砜等傳統催化劑都是液體無機酸，由于無機酸對設備的腐蝕強，導致的副反應多，在工業上表現為工藝繁瑣，產物分離困難，而用固體酸來代替液體無?機酸，不僅具有較好的催化酯化性能，而且價廉易得，具有較好的應用前景。另外催化劑不吸潮，對有機物的合成具有很好的催化活性，無副反應，且這類催化劑易回收，重復使用性能好。?

CT-450固體酸催化劑是一種專門針對有機化學合成反應中替代濃硫酸的新型強酸性催化劑，廣泛應用于各種酯化、?；?、烷基化、縮醛、縮酮等反應的催化。該催化劑是用苯乙烯和二乙烯苯在特殊制孔劑的作用下經懸浮共聚成的珠體，再經磺化反應得到具有大孔網狀、帶有磺酸基團的高分子聚合物。在有機合成反應中，CT-450與濃硫酸作催化劑相比，具有以下特點：(1)無腐蝕性，對設備無任何的傷害(2)可重復使用(3)產品易分離，反應完成后，只要過濾即可使產品和催化劑進行分離(4)沒有廢水排放，不需要水洗和中和(5)低溫活性好，選擇性強，副反應少。?

發明內容：

本發明的目的是為了克服無機酸催化酯化的缺點與不足，提供一種經濟、簡便、環保的合成硫酸氫氯吡格雷中間體的方法，并保證中間體的質量及較高的收率。為達到上述目的本發明提供如下的技術方案：?

一種采用固體酸催化酯化合成硫酸氫氯吡格雷中間體(鹽酸氯吡格雷)的方法，包括酯化、縮合、成鹽三步反應，其特征在于：?

(1)酯化：在固體酸催化劑下，將α-溴代鄰氯苯乙酸與甲醇反應，形成成酯，其中固體酸與α-溴代鄰氯苯乙酸的摩爾比為0.1-0.8∶1，優選0.5-0.8∶1。甲醇的用量以體積計是α-溴代鄰氯苯乙酸的2-10倍；反應時間為2-16小時；其中所采用的固體酸催化劑為CT-450。?

(2)縮合：將步驟(1)所得的反應物直接與噻吩乙胺反應1-10小時，調節pH在4-10，得到α-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯；其中噻吩乙胺與α-溴代鄰氯苯乙酸的摩爾比為1∶0.8-1.5。?

(3)成鹽：在有機溶劑中將縮合物與鹽酸反應，控制pH在1-5，優選控制在1-3；溫度控制在-20℃-10℃，優選控制在-5-0℃。反應一般在1-20小時析出結晶，?優選在5-10小時析出硫酸氫氯吡格雷中間體-鹽酸氯吡格雷。再經過拆分后成硫酸鹽，可以制得硫酸氫氯吡格雷。?

本發明所述的有機溶劑用量以體積計是α-溴代鄰氯苯乙酸的3-10倍；優選3-5倍，所述的有機溶劑為乙酸乙酯、、乙酸甲酯、丙酮、丁酮中的一種或混合溶劑。優選乙酸乙酯。?

本發明所述的合成方法，其中pH的調節選用鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。?

本發明的反應過程如下：?

①α-溴代鄰氯苯乙酸與甲醇酯化，其中催化酯化的酸為固體酸；固體酸的用量與α-溴代鄰氯苯乙酸的摩爾比為0.1-0.8∶1，優選0.5∶1；甲醇的用量以體積計是α-溴代鄰氯苯乙酸的2-10倍，優選6倍；反應時間控制在2-16小時，優選8小時。?