[發(fā)明專(zhuān)利]一種1-環(huán)丙基-3-(2-氟芐基)甲酮的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010101922.3
• 申請(qǐng)日: 2010-01-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102140059A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 秦欣榮;王永華;楊俊;陽(yáng)海
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C49/567
• 分類(lèi)號(hào): C07C49/567;C07C45/65;C07C45/48
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗血栓藥普拉格雷(prasugrel)中間體的制備方法，尤其涉及一種1-環(huán)丙基-3-(2-氟芐基)甲酮的制備方法。

技術(shù)背景

普拉格雷(prasugrel)由日本第一制藥三共株式會(huì)社(Daiichi?Sankyo)和美國(guó)禮來(lái)公司(Eli?Lilly)共同開(kāi)發(fā)的抗血栓藥物，商品名Effient。該藥物于2009年4月8日在英國(guó)、德國(guó)批準(zhǔn)上市，用于治療血栓栓塞(Thromboembolish)冠狀動(dòng)脈疾病(Cornary?artery?disease)。2009年8月5日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療血栓栓塞(Thromboembolish)以及冠狀動(dòng)脈疾病(Cornary?artery?disease)。普拉格雷的化學(xué)名稱(chēng)為2-乙酰氧基-5-(α環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3.2-C]吡啶(式I)。

1-環(huán)丙基-3-(2-氟芐基)甲酮(式II)是合成普拉格雷的重要中間體。

現(xiàn)有技術(shù)CN101177430A、WO2009062044、WO2009066326、WO2009122440已經(jīng)報(bào)道了以鄰氟芐溴為原料在無(wú)水乙醚中制成格式試劑后再與環(huán)丙基甲腈反應(yīng)合成環(huán)丙基-3-(2-氟芐基)甲酮(式II)。

WO2009068923報(bào)道了以鄰氟芐氯為原料，在無(wú)水乙醚中制成格式試劑與N，N-二甲基環(huán)丙基甲酰胺反應(yīng)的合成方法。

JP9031010報(bào)道了以鄰氟苯甲酸為原料，在異丙基氯化鎂作用下與環(huán)丙基甲酸甲酯反應(yīng)的合成方法。

上述現(xiàn)有技術(shù)中三種方法均需用到格氏反應(yīng)，需無(wú)水乙醚(或四氫呋喃)作溶劑，操作條件苛刻、需要無(wú)水無(wú)氧條件、且易燃易爆，不適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。而且上述方法中所使用的鄰氟芐溴或鄰氟芐氯具有極強(qiáng)的催淚性，對(duì)操作工人的傷害極大。

鑒于普拉格雷的良好市場(chǎng)前景，以及現(xiàn)有工藝的不足之處，十分必要開(kāi)發(fā)一種適合工業(yè)生產(chǎn)，且環(huán)境友好的1-環(huán)丙基-3-(2-氟芐基)甲酮的新合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之一是提供一條無(wú)需格氏反應(yīng)、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好、適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成1-環(huán)丙基-3-(2-氟芐基)甲酮的方法。

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種1-環(huán)丙基-3-(2-氟芐基)甲酮的制備方法

R代表C1-C5的烷基，優(yōu)選乙基；堿優(yōu)選自氫化鈉、叔丁醇鉀；溶劑為DMF、CH₃CN、THF，優(yōu)選DMF。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了1-環(huán)丙基-3-(2-氟芐基)甲酮的制備方法：將鄰氟苯乙酸乙酯，環(huán)丙基甲酸溶于DMF，分批加入CDI，室溫?cái)嚢韬蟊±鋮s至5℃以下，分批加入NaH，加完后室溫?cái)嚢瑁磻?yīng)完全后，向反應(yīng)體系中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取；有機(jī)層用5％NaHCO₃溶液、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯得無(wú)色油狀液體；向無(wú)色油狀物中加入乙醇、水、濃鹽酸，加熱微沸回流6小時(shí)，減壓蒸餾除去部分乙醇，再用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用5％碳酸氫鈉溶液洗滌至弱堿性，再用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去乙酸乙酯得無(wú)色油狀液體。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點(diǎn)在于：反應(yīng)條件溫和、避免了無(wú)水無(wú)氧的反應(yīng)條件、操作簡(jiǎn)便、對(duì)環(huán)境污染小。

附圖說(shuō)明

圖1是1-環(huán)丙基-3-(2-氟芐基)甲酮的核磁共振氫譜

具體實(shí)施方式

實(shí)施例一