[發明專利]一類以N為橋鍵的噠嗪酮類化合物在制備抗腫瘤的藥物中的用途

有效

• 申請號: 201010101769.4
• 申請日: 2010-01-27
• 公開（公告）號: CN102133217A
• 公開（公告）日: 2011-07-27
• 發明（設計）人: 胡有洪;樓麗廣;林世軍;趙紅兵;邢唯強;全海天
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K31/50
• 分類號: A61K31/50;A61K31/501;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 黃麗娟;魯云博

技術領域

本發明屬于藥物學領域，涉及一類以6位N為橋鍵的噠嗪-3(2-氫)-酮為母核的化合物的用途。上述化合物具有顯著的抗腫瘤活性，尤其是對肝癌的抑制活性。

背景技術

噠嗪酮類化合物顯示了廣泛的生物活性，比如作為抗抑郁藥、血管舒張藥、強心藥、止痛/抗炎藥、抗高血壓藥及在農業上作為殺螨劑和除草劑，其它還有作為乙酰膽堿酯酶、醛糖還原酶、單胺氧化酶、CDK_s、COX-2和P38MAP激酶的抑制劑等。也有部分噠嗪酮類化合物顯示了一定的抗腫瘤活性。作為GSK-3β抑制劑，專利文獻US2007/0072866A1報道了一類噠嗪酮化合物，其結構式為可治療代謝疾病或神經退化疾病及相關疾病。專利文獻CN200380105057公開了類似的化合物，并限定其中A為C(O)NHR和NHC(O)R；US2007/0072866A1限定其中A為雜環取代。

專利文獻WO?03/059891及WO?2005/007632公開了用于治療因P38MAP激酶活性和/或TNF活性失調引起或加重的疾病或病癥。上述專利文獻中的噠嗪酮類化合物，結構式為可用于治療炎性疾病、糖尿病、阿耳茨海默氏病或癌癥。其所述的噠嗪酮類化合物的范圍幾乎將所有取代基覆蓋，但實際上其R₄主要為芳基取代，R₁為主要為鹵素，R₂為各類較多類型取代，R₃僅為H取代。

與本申請最為相關的文獻為新型噠嗪酮類化合物的抗腫瘤活性專利文獻，為Aventis公司申請的一種噠嗪酮衍生物作為CDK2抑制劑，其專利文獻號為WO2005111019和CN200580019935。其結構為其中X為C(O)NHR，NHC(O)R及含氮雜環，R₂為H，雖然R₁所述取代基可選自NR^aR^b，NR^aC(O)R^b，NR^aSO₂R^b，但其實施例僅僅舉例說明了R₁為芳環及芳雜環的情況。專利文獻號WO2005085231和US2007/0072866，其結構為它們在4位殘基的選擇，以及R₁所述取代基范圍，都與本申請涉及的具有抗腫瘤效果的的新型噠嗪酮類的保護范圍不同。

另外，專利文獻WO2006/124874中報道的RAF激酶抑制劑可用于抗腫瘤及歐洲專利文獻0655223中公開的抗腫瘤抑制劑也提到噠嗪酮類化合物，但與本申請的所覆蓋的化合物截然不同。

此外現有技術中還描述了另外部分噠嗪酮衍生物，它們與本申請化合物的不同之處在于取代基、部分和/或6-位取代基的選擇，或者化合物用途的不同。

眾所周知，肝癌是第五大常見的男性腫瘤疾病，是第八大常見的女性腫瘤疾病。在2007年，估算的新增肝癌患者將有80％在發展中國家中產生，僅我國就占了總數的55％。而在發展中國家，59％的肝癌可歸咎于HBV，33％的肝癌可歸咎于HCV。尤其近年來，由于亞太國家乙肝病毒感染肆虐，肝癌發病率不斷上升，對治療肝癌藥物有巨大的市場需求。

發明內容

本發明的一個目的是公開一類下述結構通式I所示的以N為橋鍵的噠嗪酮類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。

其中，

R₁為H、CF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基氨基、雜環基氨基、芳基或雜芳基；其中所述芳基或雜芳基非必需地被一個或多個相同或不同的選自下述的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基和OH。優選地，R₁為H。