[發明專利]哌嗪酮并氮雜環化合物及合成方法

有效

• 申請號: 201010030105.3
• 申請日: 2010-01-05
• 公開（公告）號: CN101735223A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 宋毛平;賈敏強;王濤;郝新奇;龔軍芳;趙雪梅
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 鄭州紅元帥專利代理事務所(普通合伙) 41117
• 代理人: 徐皂蘭

技術領域：

本發明屬于有機化合物領域，尤其涉及哌嗪酮并氮雜環化合物及合成方法。

背景技術：

咪唑啉化合物是一類在醫藥上廣泛使用的作用于腎上腺素類受體的藥物，并且 有很好的治療效果。(J.Med.Chem.1992，750-755；J.Med.Chem.2002， 3356-3365；J.Med.Chem.2004，915-927；J.Med.Chem.2007，3964-3968)在 一篇1987年的前蘇聯專利中(專利號SU1502572)，發明人經兩步合成了一種具有 哌嗪并咪唑化合物，并指出該類化合物有較好的生物活性。哌嗪酮并六氫嘧啶類 化合物也是具有生物活性的化合物，并且常用來作為肽模擬物。(Tetrahedron?Lett. 2008，2316-2319)但是，在哌嗪酮并氮雜環化合物及合成方法研究方面的資料還 很少。

另外，由于該類化合物與傳統噁唑啉類配體結構的相似性，并且具有更易進行 電子效應調節等優點，近年來該類化合物受到了很多化學家的關注，該類配體已 經廣泛地應用在環丙烷化、Suzuki偶聯反應、分子內不對稱Heck反應、 Diels-Alder反應、烯丙基烷基化、不對稱氫化、不對稱環氧化、不對稱氫轉移、 二醇的不對稱酰基化、Henry反應和Fridel-Crafts反應中，并且在一些情況下 優于傳統的噁唑啉類配體。(Org.Lett.，2005，3393-3396；Angew.Chem.Int. Ed.2006，5694-5698；Chem.Eur.J.2007，1863-1871；Adv.Synth.Catal.2008， 1443-1448)

關于手性咪唑啉化合物的合成方法近年來一直是化學家們研究的熱點問題(J. Org.Chem.2002，3919-3922；Adv.Synth.Catal.2009，489-519)。而關于 哌嗪酮并咪唑啉類化合物的合成方法卻鮮有文獻報道，(僅一例非手性，且難以分 離Bioconjugate?Chem.1992，108-117)因此，以簡單方法合成該類化合物有非 常重要的理論與現實意義。

發明內容：

為了解決哌嗪酮類化合物的開發問題，本發明的目的是提供一種新的哌嗪酮 并氮雜環化合物。

本發明的另一個目的是提供一種哌嗪酮并氮雜環化合物的合成方法。

本發明的技術方案是以下述方式實現的：

一種哌嗪酮并氮雜環化合物，包括哌嗪酮并咪唑啉化合物或哌嗪酮并四氫嘧啶 化合物，哌嗪酮并咪唑啉結構式為通式1，哌嗪酮并四氫嘧啶為通式2：

通式1????????????????????通式2

其中R¹為Ts、Cbz或Boc；

R²為H、苯基或R²-R²為(CH₂)₄。

上述化合物的合成方法為：

上述合成哌嗪酮并氮雜環化合物的方法，以亞氨基二乙腈為起始原料，首先需 對亞氨基的氮氫進行保護生成NH保護的亞氨基二乙腈，然后冰浴下在乙醚中通 入干燥的氯化氫氣體至溶液飽和，冰浴下繼續反應至少10小時，氮氣保護下抽濾， 加乙醚洗，得亞胺酸酯鹽酸鹽；然后亞胺酸酯鹽酸鹽與乙二胺及其衍生物在二氯 甲烷中回流反應24-72小時，用飽和碳酸氫鈉溶液洗，二氯甲烷萃取，干燥，濃縮， 色譜分離得哌嗪酮并咪唑啉化合物，

乙二胺及其衍生物與NH保護的亞氨基二乙腈的摩爾用量為：

乙二胺及其衍生物∶NH保護的亞氨基二乙腈＝1-3∶1。

上述化合物的合成方法還可以是：

以亞氨基二乙腈為起始原料，首先需對亞氨基的氮氫進行保護生成NH保護的 亞氨基二乙腈，然后冰浴下在乙醚中通入干燥的氯化氫氣體至溶液飽和，冰浴下 繼續反應至少10小時，氮氣保護下抽濾，加乙醚洗，得亞胺酸酯鹽酸鹽；然后亞 胺酸酯鹽酸鹽與丙二胺在二氯甲烷中回流反應24-72小時，用飽和碳酸氫鈉溶液 洗，二氯甲烷萃取，干燥，濃縮，色譜分離得哌嗪酮并四氫嘧啶化合物；

丙二胺與NH保護的亞氨基二乙腈的摩爾用量為：

丙二胺∶NH保護的亞氨基二乙腈＝1-3∶1。