[發明專利]一種可眼內注射使用的抗病毒緩釋藥物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201710006803.1
• 申請日: 2017-01-05
• 公開（公告）號: CN108276440B
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發明（設計）人: 陶勇;黃延賓;孫玉玲;曹慶辰
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院;清華大學
• 主分類號: C07F9/38
• 分類號: C07F9/38;A61K31/662;A61K9/08;A61P31/12;A61P27/02
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;吳愛琴

本發明提供一種可眼內注射使用的抗病毒緩釋藥物及其制備方法與應用。所述藥物為膦甲酸難溶鹽微米晶體，所述膦甲酸難溶鹽為膦甲酸的多價金屬鹽。制備方法為：使膦甲酸單價金屬鹽與多價金屬的可溶鹽在水中反應，得到含膦甲酸難溶鹽微米晶體的體系。本發明針對眼內注射緩控釋的特殊要求，設計開發了膦甲酸難溶鹽微米晶體緩釋體系，其名義載藥量可高于100％。膦甲酸難溶鹽微米晶體緩釋藥物在兔眼的玻璃體腔內能夠持久穩定緩釋，玻璃體腔內膦甲酸根的濃度始終維持在膦甲酸鈉有效治療濃度以上，緩釋周期長達12周，且該藥物沒有明顯毒性反應以及炎癥反應。該膦甲酸難溶鹽應該可以作為一種可玻璃體腔內抗病毒藥物的注射緩釋技術進行使用。

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種可眼內注射使用的抗病毒緩釋藥物及其制備方法與應用。

背景技術

病毒性視網膜疾病是極具視覺損傷和致盲風險的眼部病變，并且病種多樣，包括巨細胞病毒性視網膜炎、急性視網膜壞死、進行性外層視網膜病變等。在人口老齡化、艾滋病的傳播、新型免疫抑制劑的使用、不健康生活習慣、應激壓力增加等多種因素的共同作用下，近年來病毒性視網膜疾病的發病率不斷增加。

玻璃體腔注射抗病毒藥物是臨床治療病毒性視網膜疾病的重要方式，注射藥物包括膦甲酸鈉、更昔洛韋。膦甲酸鈉在眼內存留的半衰期非常短，12小時后，眼內膦甲酸鈉的濃度就下降一半以上。一次性注射膦甲酸鈉后，眼內有效藥物濃度時間不超過3天。因此，臨床上病毒性視網膜疾病患者常常需要頻繁地多次眼內藥物注射，這極大程度上增加了患者和家庭的經濟負擔，并且也使得病毒性視網膜疾病的整體治療效果欠佳。1996年FDA批準了更昔洛韋的緩釋裝置，但是該裝置存在著藥物釋放完畢后需要重新手術取出的缺點。然而，目前關于膦甲酸鈉緩釋制劑未有相關報道。

開發在眼內具有緩釋效果的抗病毒藥物，無疑會很大程度上減少玻璃體腔注射藥物的頻率和副作用，提升治療效果；無論是醫療價值、社會效益還是市場應用都具有廣闊的前景。

但是玻璃體腔內注射有許多特殊要求：第一，注射體積上限為0.1mL，同時考慮到注射懸浮液的固含量不能太高，這要求緩釋體系必須具有很高的載藥量。但是膦甲酸鈉用藥劑量遠高于更昔洛韋，在眼內長期緩釋需要特殊設計的、載藥量接近100％的體系，在技術上有極大的挑戰性；第二，玻璃體腔內注射針頭型號為27G或更細，其內徑僅為210μm，這要求緩釋體系的顆粒具有合適的尺寸大小且不易發生聚集；第三，眼內環境要求嚴格無菌材料，所注射使用的材料必須經過嚴格消毒。這些要求使得常規的可降解微球緩釋體系無法應用，需要發明新的體系來解決膦甲酸鈉眼內緩釋的臨場需求。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種膦甲酸難溶鹽微米晶體。

本發明所提供的膦甲酸難溶鹽微米晶體中，所述膦甲酸難溶鹽為膦甲酸的多價金屬鹽，所述多價金屬可選自鈣、鎂、鋅、鋁中的至少一種。

所述膦甲酸難溶鹽微米晶體的直徑范圍為0.1–100μm，優選為1-50μm。

所述膦甲酸難溶鹽微米晶體可包含結合水。

本發明所提供的膦甲酸難溶鹽微米晶體是按照包括下述步驟的方法制備得到的：

使膦甲酸單價金屬鹽與多價金屬的可溶鹽在水中反應，得到含膦甲酸難溶鹽微米晶體的體系。

上述方法中，所述膦甲酸單價金屬鹽具體可為膦甲酸鈉或膦甲酸鉀。

所述膦甲酸單價金屬鹽與多價金屬的可溶鹽的摩爾比為1：1-1：10。

所述反應的時間為0.1-24小時，具體可為1小時。

所述反應在攪拌下進行。

所述膦甲酸單價金屬鹽以水溶液形式加入；所述多價金屬的可溶鹽也以水溶液形式加入。