[發(fā)明專利]一種改進的制備對硝基芐基溴的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980153346.2
• 申請日: 2009-10-29
• 公開（公告）號: CN102307844A
• 公開（公告）日: 2012-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M·K·阿格拉瓦;P·K·戈施;M·R·甘迪;S·C·烏帕德亞雅;S·阿迪穆爾蒂;G·拉瑪昌德賴拉;P·U·帕托利亞;G·喬希;H·布蘭巴特;R·J·桑哈維
• 申請（專利權(quán)）人: 科學工業(yè)研究委員會
• 主分類號: C07C201/12
• 分類號: C07C201/12;C07C205/11
• 代理公司: 上海專利商標事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 朱黎明

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種改進的制備對-硝基芐基溴方法。該化合物廣泛用于羧酸的酯化，尤其是需要脫保護時，如在β-內(nèi)酰胺類抗生素的類似物、頭孢菌素類似物、青霉素酯類似物，夫西地酸類似物和硫霉素類似物的合成反應(yīng)中。其也可以用作制備藥物利扎曲普坦苯甲酸酯的起始原料。

背景技術(shù)

可供參考的文章標題為″對-硝基甲苯的溴化(Bromination?of?p-nitrotoluene)″，作者為J.F.Brewster(J.Am.Chem.Soc；1918；40(2)；406-407)。通過對-硝基甲苯與液溴在四氯化碳中高溫(在熱盤上)下暴露于陽光進行反應(yīng)。獲得總產(chǎn)率為71％的對-硝基芐基溴。計算溴原子的利用效率為40％。

G.H.Coleman等報道了可供參考的制備方法(有機合成(Organic?Syntheses)，Coll.第2卷，第443頁(1943)；第16卷，第54頁(1936))，其中公開了對-硝基甲苯的蒸汽相溴化。反應(yīng)在液溴存在下于145-150℃下進行。分離產(chǎn)物的產(chǎn)率為53-59％。HBr作為副產(chǎn)物獲得，計算相對產(chǎn)品形成的整體原子利用效率為28％。

可參照上述同一篇文獻，其中指出，上述提到的Brewster的步驟可以方便地改為使用人工光源代替陽光，而且兩個300瓦的鎢燈足以來溴化300g的對-硝基甲苯。對-硝基芐基溴的分離產(chǎn)率是理論量的60-70％。再次參考上述同一篇文獻，其中報道，雖然通常是通過溴化對-硝基甲苯來制備對-硝基芐基溴，但對-硝基芐基溴也可以通過用氫溴酸處理對-硝基芐基醇以及硝化芐基溴來獲得。

也可參考G.W.K.Cavill的題為″對-硝基甲苯溴化的記錄(Anote?on?Bromination?of?p-nitrotoluene)″(J.of?the?Soc.Of?Chem.Industry，1946，40，124)的文獻，其中報道了在液溴和的三溴化銻的存在下進行對-硝基甲苯的溴化，得到對-硝基芐基溴的分離產(chǎn)率為76％。該反應(yīng)在120-130℃下進行9-10小時。計算溴原子的利用效率為38％。

可參考美國專利6,740,253，其中公開了使用比例為2∶1的溴化鈉-溴酸鈉作為原子效率溴化劑。該試劑可以經(jīng)濟地由“冷處理”海水鹵水制備液溴的方法中獲得的5∶1的溴化鈉-溴酸鈉中間體制備得到。除了是一種經(jīng)濟的試劑之外，還避免使用液溴，并實現(xiàn)了較高的溴原子利用效率。公開了所述溴化試劑用于從對-硝基甲苯制備對-硝基芐基溴(S.Adimurthy等，Green?Chem.，2008，10，232)。該方法與利用液溴的上述現(xiàn)有技術(shù)相比具有幾個優(yōu)點，但是即便如此，對-硝基甲苯的轉(zhuǎn)化率只有78％，Br的轉(zhuǎn)化率為66％。另外，該反應(yīng)的后處理和對產(chǎn)品的純化是繁瑣的，而且存在對包含大量二溴雜質(zhì)的有機廢物的處理問題。也可參考相同的文獻，其中指出，可以通過使用大量過量的對-硝基甲苯來減少雜質(zhì)的形成。然而，所提供的數(shù)據(jù)僅關(guān)于粗的反應(yīng)混合物，而且沒有提及反應(yīng)的后處理，如果按照該文獻的操作進行，這無疑會造成嚴重的困難。

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)使用溴化物/溴酸鹽從對-硝基甲苯來制備對-硝基芐基溴方法中存在的上述缺陷。本發(fā)明具體公開了一種改進的方法，該方法易于實行，而且對于對-硝基甲苯和溴化物/溴酸鹽試劑，均取得了所需產(chǎn)物的高產(chǎn)率。

也可參考Bell等的文獻(Bell，H.M.；Brown，H.C.J?Am.Chem.Soc.1966，88，1473頁)，其中公開了在二甲氧基乙烷/水的溶劑中用硼氫化鈉將多種芐基溴化物轉(zhuǎn)化為取代的甲苯衍生物的方法。這是本發(fā)明內(nèi)容的一個重要的現(xiàn)有技術(shù)，對過溴化有機廢物的回收是本發(fā)明目的之一。

發(fā)明目的

因此本發(fā)明的主要目的是提供一種使用2∶1的溴化鈉-溴酸鈉的試劑從對-硝基甲苯來制備對-硝基芐基溴的改進的方法，，這消除了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。

本發(fā)明的另一目的是提供一種使用單一溶劑用于反應(yīng)、產(chǎn)物分離和純化的方法，消除了溶劑間的污染問題并使方法變得簡單。

本發(fā)明另一個目的是提供一種通過冷淬的方法將對-硝基芐基溴從反應(yīng)物料中選擇性地結(jié)晶的方法，使得含有過量的對-硝基甲苯的母液以及所有的溶劑可以直接回收。

本發(fā)明的另一目的是獲得純度≥98％的產(chǎn)品，無需再進行重結(jié)晶。

本發(fā)明的另一目的是提供一種將雜質(zhì)的形成降至最低的方法，從而使得溴原子利用效率更高。