[發(fā)明專利]針對人血管生成素2的抗體

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980150647.X
• 申請日: 2009-12-14
• 公開（公告）號: CN102257008A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 烏爾里希·布林克曼;雷姆科·阿爾伯特·格里普;克拉斯·卡努扎;阿妮塔·卡夫利;克里斯蒂安·克萊因;約爾格·托馬斯·雷古拉;維爾納·朔伊爾
• 申請（專利權(quán)）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07K16/22
• 分類號: C07K16/22;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 張瑩

本發(fā)明涉及針對人血管生成素2的抗體(抗-ANG-2抗體)，用于制備它們的方法，包含所述抗體的藥物組合物，及其應(yīng)用。

發(fā)明背景

血管發(fā)生參與各種病癥的發(fā)病機(jī)理，所述疾病包括實體瘤、眼內(nèi)新血管綜合征如增殖性視網(wǎng)膜病或年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病(Folkman，J.，等，J.Biol.Chem.(生物的化學(xué)雜志)267(1992)10931-10934；Klagsbrun，M.，等，Annu.Rev.Physiol.(物理學(xué)年度綜述)53(1991)217-239；和Garner，A.，Vascular?diseases(血管疾病)，在：Pathobiology?of?ocular?disease，A?dynamic?approach(眼科疾病，即動力學(xué)途徑的病理學(xué))，Garner，A.，和Klintworth，G.K，(編輯)第二版Marcel?Dekker，紐約，(1994)，第1625-1710頁)。在實體瘤的情形中，與正常細(xì)胞相比較，新血管生成允許所述腫瘤細(xì)胞獲得生長優(yōu)勢和增殖自主性。因此，在乳腺癌以及在一些其它腫瘤中，已經(jīng)觀察到在腫瘤切片中的微脈管密度與患者存活之間的相關(guān)性(Weidner，N.，等，N.Engl.J.Med.(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志)324(1991)1-8；Horak，E.R.，等，Lancet?340(1992)1120-1124；和Macchiarini，P.，等，Lancet?340(1992)145-146)。

ANG-2和抗-ANG-2抗體

人血管生成素-2(ANG-2)(替代地縮寫為ANGPT2或ANG2)(SEQ?IDNo：107)在Maisonpierre，P.C.，等，Science(科學(xué))277(1997)55-60和Cheung，A.H.，等，Genomics?48(1998)389-91中描述。發(fā)現(xiàn)血管生成素-1和-2(ANG-1(SEQ?ID?No：108)和ANG-2(SEQ?ID?No：107))是Ties的配體，Ties是選擇性在血管內(nèi)皮內(nèi)表達(dá)的酪氨酸激酶家族。Yancopoulos，G.D.，等，Nature(自然)407(2000)242-48。現(xiàn)在有四種明確的血管生成素家族的成員。血管生成素-3和-4(Ang-3和Ang-4)可代表小鼠和人中相同基因座的非常不同的對應(yīng)物。Kim，I.，等，F(xiàn)EBS?Let，443(1999)353-56；Kim，I.，等，JBiol?Chem(生物化學(xué)雜志)274(1999)26523-28。ANG-1和ANG-2最初在組織培養(yǎng)實驗中分別作為激動劑和拮抗劑而鑒定(對于ANG-1，見：Davies，S.，等，Cell(細(xì)胞)，87(1996)1161-1169；對于ANG-2，見：Maisonpierre，P.C.，等，Science(科學(xué))277(1997)55-60)。所有已知血管生成素基本上都結(jié)合Tie2，且Ang-1和-2均以3nM(Kd)的親和力結(jié)合Tie2。Maisonpierre，P.C.，等，Science(科學(xué))277(1997)55-60。顯示Ang-1支持EC存活并促進(jìn)內(nèi)皮完整性，Davis，S.，等，Cell(細(xì)胞)87(1996)1161-1169；Kwak，H.J.，等，F(xiàn)EBS?Lett?448(1999)249-53；Suri，C.，等，Science(科學(xué))282(1998)468-71；Thurston，G.，等，Science(科學(xué))286(1999)2511-14；Thurston，G.，等，Nat.Med.6(2000)460-63，而ANG-2具有相反效應(yīng)，在存活因子VEGF或堿性成纖維細(xì)胞生長因子不存在時促進(jìn)血管去穩(wěn)定和退化。Maisonpierre，P.C.，等，Science(科學(xué))277(1997)55-60。然而，ANG-2功能的許多研究已經(jīng)表明更復(fù)雜的情況。ANG-2可能是血管重塑的復(fù)雜調(diào)節(jié)因子，在血管萌芽和血管退化中均發(fā)揮作用。支持ANG-2的這種作用，表達(dá)分析揭示在成人血管生成萌芽環(huán)境中ANG-2和VEGF一起迅速誘導(dǎo)，而在血管退化環(huán)境中在不存在VEGF時ANG-2被誘導(dǎo)。Holash，J.，等，Science(科學(xué))284(1999)1994-98；Holash，J.，等，Oncogene?18(1999)5356-62。與背景-依賴性作用相一致，ANG-2特異性結(jié)合相同的內(nèi)皮-特異性受體Tie-2，Tie-2被Ang-1激活，但一旦激活具有背景-依賴性效應(yīng)。Maisonpierre，P.C.，等，Science(科學(xué))277(1997)55-60。