[發明專利]納米粒組合物

無效

• 申請號: 200980150228.6
• 申請日: 2009-12-14
• 公開（公告）號: CN102245168A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發明（設計）人: T·基賽爾;H·彼得森;T·勒內特;N·塞德爾
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/51;A61K9/00;A61K47/34;G01N1/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

發明領域

本發明涉及包含藥理學活性劑的聚(碳酸亞乙基酯)(PEC)納米粒、它們的制備方法以及它們作為藥物組合物的用途，特別是作為納米粒混懸劑的用途。

發明背景

聚合物納米粒作為顆粒載體在藥物和醫學領域已被廣泛研究，因為它們作為藥物遞送系統提供了有前景的優勢。納米粒通常被定義為可能是或可能不是生物可降解的固體亞微米大小的藥物載體。術語“納米粒”是納米球和納米囊的總稱。納米球具有骨架型結構。藥物被吸附到球表面或者被包封于顆粒中。納米囊是導管體系，其內的藥物被限制在由聚合物膜包圍的內部液體核組成的腔內。在這種情況下，活性物質通常溶于內核，但也可能吸附到囊表面。納米粒用于遞送治療藥物正受到重要關注。

特別的是，由于其空間和時間控制的藥物遞送機理，可注射的納米粒載體被認為具有徹底改變疾病治療的能力。例如，將毒性和其它有效藥物的釋放僅空間定位到特別的治療位點可以降低整體的系統劑量和這些藥物在不同方面產生的危害。對藥物釋放的時間控制還可以幫助減少不希望的副作用，否則該副作用可能由于全身化學水平的自然晝夜節律波動而出現。在疾病治療中這些改善的整體益處是增加了患者的順應性和生活質量。已經用于制備聚合物納米粒的典型的聚合物是例如聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(氰基丙烯酸乙酯)、聚丙烯酰胺、聚氨基甲酸酯、聚(乳酸)、聚苯乙烯、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)或聚(ε-己內酯)。

為了使藥物遞送裝置獲得上述益處，其必須在血流中存在足夠長的時間，以達到或實現其作用的治療方面。但是，單核吞噬細胞系統(MPS)，又稱為網狀內皮系統(RES)對機體內納米粒藥物載體的調理或清除，是實現這些目標的主要障礙。MPS的巨噬細胞具有在靜脈內施用的數秒內將未保護的納米粒從血流中清除的能力，這使得它們作為次要的特別藥物遞送裝置時失效。這些巨噬細胞典型地是枯否細胞或肝臟巨噬細胞，其不能直接確定納米粒本身，而是識別結合到顆粒表面的特別的調理素蛋白。

目前用于制備納米粒的聚合物具有被快速識別從而被巨噬細胞系統清除，或對水解不穩定的缺點。一種廣泛用于減緩納米粒調理作用(并且因此被巨噬細胞清除)的方法是應用表面吸附的或嫁接的屏蔽的基團，其能阻斷幫助調理素結合到顆粒表面的靜電和疏水相互作用。這些基團可以是長的親水性聚合物鏈和非離子表面活性劑。已經被嘗試用作屏蔽基團以減緩調理作用和相應的巨噬細胞清除的聚合物系統的某些實例包括：多糖、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、PEG和含有PEG的共聚物。

本發明的目的是提供具有改善的穩定性、適合用作藥物組合物的納米粒并且特別是納米粒混懸劑。

發明概述

根據一個方面，本申請涉及包含含有藥理學活性劑的聚(碳酸亞乙基酯)(PEC)納米粒的藥物組合物。這些PEC納米粒不僅描述了物理和化學穩定性，而且描述了與常規的聚合物納米粒相比對吞噬作用的生物學穩定性。由于這種較低的吞噬率，PEC納米粒被巨噬細胞系統清除較慢。這些重要特性使得本申請的PEC納米粒適于用作遞送藥理學活性劑的藥物組合物。其獨特的性質使得PEC成為適合的包含藥理學活性劑、優選包封藥理學活性劑的控釋或緩釋納米粒載體。特別的是，改善的對吞噬作用的穩定性允許應用根據本發明的PEC納米粒作為非腸道貯庫，通過PEC納米粒的生物降解來釋放包封的藥理學活性劑，從而使得所述的藥理學活性劑歷經較長的釋放期間可用于全身。因此，將PEC納米粒用作藥理學活性劑的載體與本領域已知的聚合物納米粒相比，具有顯著的優勢。

根據進一步的方面，本申請涉及聚(碳酸亞乙基酯)納米粒的混懸劑，優選包含藥理學活性劑。各種PEC納米粒混懸劑是物理穩定的，并且適于皮下局部遞送。根據進一步的方面，本申請涉及PEC納米粒的混懸劑在制備藥物組合物中的用途。

根據進一步的方面，本申請涉及制備包含含有藥理學活性劑的聚(碳酸亞乙基酯)納米粒的藥物組合物，特別是通過溶劑置換法制備PEC納米粒混懸劑的方法。

通過以下描述和附加的權利要求，本申請的其它目的、特征、優點和方面對于所屬領域的技術人員而言將變得顯而易見。但是應理解的是，以下描述、附加的權利要求和特別的實例表示本申請優選的實施方案，僅通過舉例說明來提供。通過閱讀以下內容，在所公開發明的精神和范圍內的多種改變和修飾對于那些所屬領域的技術人員而言將變得顯而易見。

本發明通過非限制性的實例進一步被闡述，但是，其組成了本發明的優選實施方案。另外，本申請中引用的所有參考文獻完全并入本文作為參考。

附圖簡述