[發(fā)明專利]用于外科手術(shù)的醫(yī)用粘合劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980149422.2
• 申請日: 2009-11-28
• 公開（公告）號(hào): CN102245219A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: H.赫克羅斯;B.科爾勒
• 申請（專利權(quán)）人: 拜爾材料科學(xué)股份公司
• 主分類號(hào): A61L24/04
• 分類號(hào): A61L24/04;C08G18/10;C09J175/02;C09J175/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 石克虎;林森

本發(fā)明涉及用于外科手術(shù)的基于親水性多異氰酸酯預(yù)聚物的新的迅速固化的粘合劑。

近年來，在通過使用合適粘合劑替代或輔助外科手術(shù)縫合線中已經(jīng)顯現(xiàn)出增加的興趣。特別地在其中對薄的盡可能不可見的疤痕特別重視的整形外科手術(shù)領(lǐng)域中，越來越多地使用粘合劑。

組織粘合劑必須具有一系列性能以在外科醫(yī)生當(dāng)中被接受為縫合線的替代物。這些包括容易使用和初始粘度，使得粘合劑不會(huì)滲透到較深的組織層中或者流出。在典型外科手術(shù)中需要快速固化，而與此不同的是，在整形外科手術(shù)中校正粘合劑縫合應(yīng)該是可能的并且因此固化速率不得過快(約1-5分鐘)。粘合層應(yīng)該是柔性透明膜，其在少于三周的時(shí)間內(nèi)不會(huì)分解。粘合劑必須是生物相容的并且不得展現(xiàn)出組織毒性，也不能展現(xiàn)出凝血活性或者潛在的變應(yīng)原性。

用作組織粘合劑的各種材料可商購獲得。這些包括氰基丙烯酸酯Dermabond?(2-氰基丙烯酸辛酯)和Histoacryl?Blue??(氰基丙烯酸丁酯)。然而，快速固化時(shí)間和粘合點(diǎn)的脆性限制了它們的使用。由于它們差的生物降解能力，因此氰基丙烯酸酯僅適用于外部的外科手術(shù)縫合。

作為氰基丙烯酸酯的替代，生物粘合劑例如基于肽的物質(zhì)(BioGlue^?)或纖維蛋白粘合劑(Tissucol)是有效的。除了它們的高成本，纖維蛋白粘合劑特征在于相對弱的粘結(jié)強(qiáng)度和快速分解，以致于其僅可用于非緊繃皮膚中較小的切口。

含異氰酸酯的粘合劑全部基于芳族二異氰酸酯和親水性多元醇，優(yōu)選使用異氰酸酯TDI和MDI(US?20030135238、US?20050129733)。這兩者都可以帶有吸電子取代基以增加它們的反應(yīng)活性(WO-A?03/9323)。

迄今為止，困難在于低機(jī)械強(qiáng)度(US?5,156,613)、過慢的固化速率(US?4,806,614)、過快的生物降解能力(US?6,123,667)和不受控制的溶脹(US?6,265,016)。

根據(jù)US專利20030135238，僅有具有三官能或支化結(jié)構(gòu)的聚氨酯預(yù)聚物是合適的粘合劑，其還能夠形成水溶膠。該粘合劑還必須能夠與組織形成共價(jià)鍵。US?20030135238和US?20050129733描述了三官能的富含環(huán)氧乙烷的TDI-和IPDI-?(US?20030135238)基預(yù)聚物的合成，該預(yù)聚物與水或者與組織液反應(yīng)得到水凝膠。迄今為止僅僅使用芳族異氰酸酯實(shí)現(xiàn)了足夠快速的固化，然而其反應(yīng)形成泡沫。這導(dǎo)致粘合劑滲透到傷口中并且因此導(dǎo)致傷口邊緣的相互擠壓，這導(dǎo)致較差的愈合，伴隨著增加的疤痕形成。另外，粘合層的機(jī)械強(qiáng)度和附著力被泡沫形成降低。另外，由于預(yù)聚物高的反應(yīng)活性，因此出現(xiàn)異氰酸酯基團(tuán)與組織反應(yīng)，其結(jié)果是通常出現(xiàn)變性，這可通過組織的變白辨別。

作為芳族異氰酸酯的替代物，研究了賴氨酸二異氰酸酯，但由于其低反應(yīng)活性，因此其不或者僅僅緩慢地與組織反應(yīng)(US?20030135238)。

為了增加它們的反應(yīng)活性，將脂族異氰酸酯氟化(US?5,173,301)，然而這導(dǎo)致異氰酸酯自發(fā)的自聚合。

EP-A?0?482?467描述了基于脂族異氰酸酯(優(yōu)選HDI)和聚乙二醇(Carbowax?400)的外科手術(shù)粘合劑的合成。當(dāng)加入80－100%水和金屬羧酸鹽(辛酸鉀)作為催化劑時(shí)進(jìn)行固化，期間形成泡沫，其用硅油穩(wěn)定。

基于脂族異氰酸酯的體系僅僅展現(xiàn)出不充足的反應(yīng)活性和因此過慢的固化時(shí)間。盡管如EP-A?0?482?467中所述可以通過使用金屬催化劑增加反應(yīng)速率，但這導(dǎo)致泡沫形成，伴隨著上述問題。

用于預(yù)聚物交聯(lián)形成強(qiáng)的組織粘合劑的天冬氨酸酯的組合已經(jīng)描述于未提前公開的歐洲專利申請No.?08012901.8、08004134.6、08001290.9和07012984.6中。另一方面，沒有提及用于預(yù)聚物胺固化的備選化合物。

將活性物質(zhì)提供在組織粘合劑中對于各種領(lǐng)域而言是有吸引力的。通過使用止痛劑，在待治療的位置疼痛的敏感性減少或消除，結(jié)果是可以省去皮下注射止痛劑。特別地在其中止痛藥僅在非常少情況下用于局部切口例如綿羊的閹割或割皮防蠅法(Mulesing)的獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，表現(xiàn)出集成在粘合劑中的止痛劑。另外，通過減少疼痛敏感性，創(chuàng)傷性休克的風(fēng)險(xiǎn)減少。

具有抗微生物/防腐作用的物質(zhì)的使用防止細(xì)菌滲入傷口并且使得已經(jīng)存在的任何細(xì)菌死亡。這在獸醫(yī)學(xué)中特別有吸引力，因?yàn)槠渲兄辉诤苌俚那樾蜗履軣o菌地工作。這同樣適用于治療真菌感染用的具有抗霉菌活性的化合物。