[發(fā)明專利]改良的抗CD19抗體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980144442.0
• 申請日: 2009-10-22
• 公開（公告）號: CN102209556B
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發(fā)明（設計）人: H·J·漢森;Z·屈;D·M·古德伯格
• 申請（專利權）人: 埃姆諾醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 郭文潔

序列表

本申請包括已經(jīng)通過EFS-Web提交的序列表，其全部內容在此以引用的方式并入。將2009年10月21日創(chuàng)建的所述ASCII副本命名為IMM167WO3.txt，并且其大小為24,166字節(jié)。

相關申請

本申請要求2008年11月7日提交的美國專利申請序列號12/266,999的優(yōu)先權，該美國專利申請序列號12/266,999是2006年6月1日提交的美國專利申請序列號11/445,410(現(xiàn)以美國專利號7,462,352頒布)的部分連續(xù)案，該美國專利申請序列號11/445,410是2004年8月22日提交的美國專利申請序列號10/903,858(現(xiàn)以美國專利號7,109,304頒布)的分案，該美國專利申請序列號10/903,858要求2003年7月31日提交的臨時美國專利申請?zhí)?0/491,282的優(yōu)先權，這些專利申請的每一個的全部內容以引用的方式并入本文。

發(fā)明背景

發(fā)明領域

本發(fā)明涉及抗CD19抗體，尤其是人源化、嵌合和人抗CD19抗體，特別是裸露的或與至少一種治療劑和/或診斷劑綴合的單克隆抗體(MAb)和其片段，以及其使用方法。具體地來說，抗CD19抗體可用于治療B細胞疾病，如惡性腫瘤、炎癥性疾病或病癥或自身免疫疾病。在更具體的實施方案中，抗CD19抗體可包括設計用以優(yōu)化抗體的物理和/或生理特征的一個或多個取代氨基酸。

相關技術描述

脊椎動物的免疫系統(tǒng)由許多器官和細胞類型組成，這些器官和細胞類型已進化成可精確地識別外來抗原、特異性地與這類外來抗原結合和消除/破壞這類外來抗原。除其它細胞類型外，淋巴細胞對免疫系統(tǒng)是關鍵性的。淋巴細胞分為二個主要的亞群，T細胞和B細胞。盡管相互依賴，但是T細胞主要負責細胞介導免疫，而B細胞主要負責抗體產(chǎn)生(體液免疫)。

在人中，每個B細胞可產(chǎn)生大量抗體分子。當外來抗原已被中和的時候，這種抗體的產(chǎn)生通常停止(或基本上減少)。然而，偶爾特殊B細胞的增殖會連續(xù)不減弱并可導致稱為B細胞淋巴瘤或白血病的癌癥。B細胞淋巴瘤，如非霍奇金淋巴瘤的B細胞亞型，是癌癥死亡率的重要原因。

B細胞惡性腫瘤對各種治療形式的響應各異。例如，在可能對非霍奇金淋巴瘤進行適當?shù)呐R床分期的情況下，場放射治療可提供令人滿意的治療。但是仍然有約一半的患者死于此疾病。Devesa等，J.Nat′l Cancer Inst.79：701(1987)。

多數(shù)慢性淋巴細胞白血病是B細胞系的。Freedman，Hematol.Oncol.Clin.North Am.4：405(1990)。在西方國家，這種類型的B細胞惡性腫瘤是最常見的白血病。Goodman等，Leukemia and Lymphoma 22：1(1996)。慢性淋巴細胞白血病的天然病史分為幾個時期。在早期，慢性淋巴細胞白血病是無痛感的疾病，其特征在于積聚了具有延長壽命的小的、成熟的、功能缺失的惡性B細胞。最后，惡性B細胞的倍增時間減少，并且患者的癥狀增加。雖然治療可減輕癥狀，但只是最低限度地影響了患者的總存活率。慢性淋巴細胞白血病的晚期特征是顯著貧血和/或血小板減少。此時，中位生存期少于二年。Foon等，Annals Int.Medicine 113：525(1990)。由于極低的細胞增殖速率，慢性淋巴細胞白血病對細胞毒性藥物治療有抗性。由于毒性副作用，治療B細胞惡性腫瘤的傳統(tǒng)方法(包括化學療法和放射療法)的實用性有限制。

B細胞包括可用作標記以用于區(qū)分和識別的細胞表面蛋白。一種這樣的人B細胞標記是CD19抗原，并被發(fā)現(xiàn)在成熟的B細胞上而不在漿細胞上。CD19在早期前B細胞發(fā)育期間表達并保持到漿細胞分化。在正常B細胞和惡性B細胞上都表達CD19，惡性B細胞的異常生長會導致B細胞淋巴瘤。例如，CD19在B細胞系惡性腫瘤上表達，B細胞系惡性腫瘤包括但不限于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和急性成淋巴細胞性白血病。

使用非人單克隆抗體(例如，鼠單克隆抗體)的潛在問題是通常缺乏人效應物功能性。換句話說，這類抗體不能介導補體依賴性溶解或通過抗體依賴性細胞毒性或Fc受體介導的吞噬作用而溶解人靶細胞。此外，人宿主會將非人單克隆抗體識別為外源性蛋白質，因此，重復注射這類外源性抗體會導致誘發(fā)引起有害過敏反應的免疫應答。對基于鼠的單克隆抗體，這通常稱為人抗小鼠抗體(HAMA)反應。