[發(fā)明專利]鑒定面臨不良肝病事件風(fēng)險(xiǎn)的患者的篩選方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980143732.3
• 申請日: 2009-08-28
• 公開（公告）號: CN102257389A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·梅德福;K·M·博羅;H·邁巴赫
• 申請（專利權(quán)）人: 沙路特里亞制藥有限責(zé)任公司
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68;G01N33/15;A61P3/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進(jìn);郭文潔

相關(guān)申請的交叉參考

本申請要求2008年8月28日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/092,686的權(quán)益，其通過引用以其全文結(jié)合到本文中。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明提供用于鑒定面臨肝損害風(fēng)險(xiǎn)、特別是給予藥物后顯示肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加的患者的篩選方法和試劑盒。所述方法和試劑盒可用于鑒定面臨藥物誘發(fā)肝損害風(fēng)險(xiǎn)的患者，以便將此類患者從某些治療方案中排除出去。

發(fā)明背景

藥物有時(shí)導(dǎo)致患者肝臟的嚴(yán)重?fù)p害，肝功能的喪失導(dǎo)致疾病、殘疾、住院治療，甚至威脅生命的肝衰竭和死亡或者需要肝移植。隨著世界人口老齡化，越來越多的藥物被作為處方開出，并通常與自行開出的非處方藥所謂″膳食補(bǔ)充劑″、特殊膳食和酒精組合。對環(huán)境化學(xué)劑的暴露也增加。肝臟是所有這些毒素的代謝、滅活和清除的主要器官。它們的代謝物可損害肝細(xì)胞，且復(fù)雜的藥物-藥物相互作用使這種情況惡化。所有這些危險(xiǎn)因素的組合已增加肝損害的發(fā)病率。

在美國，由處方和非處方藥物引起的肝損害是日益增加的醫(yī)學(xué)、科學(xué)和公共衛(wèi)生問題。在美國，藥物誘發(fā)的肝損害(DILI)現(xiàn)在是急性肝衰竭(ALF)的主要原因，超過所有其它原因的組合(見WM?Lee，et?al.Acute?Liver?Failure?Study?Group)。DILI是食品與藥品管理局關(guān)于藥物的調(diào)節(jié)行動的最常見單一原因，所述行動包括不批準(zhǔn)上市、從市場撤出，和限制處方適應(yīng)癥。在全世界，DILI的估計(jì)的全球年發(fā)病率是每100,000居民13.9-24.0，而DILI在所有向衛(wèi)生部門報(bào)告的不良藥物反應(yīng)中占約3％-9％(見Aithal?GP，et?al.(1999)Br?Med?J?319：1541-5；Friis?and?Andreasen(1992)J?Intern?Med?232：133-138；和Dossing?and?Anderson(1982)Scan?J?Gastroenterol?17：205-211)。

肝毒性一直是將藥物撤出和標(biāo)識限制使用或者拒絕批準(zhǔn)它們的最重要的單一原因。在二十世紀(jì)五十年代(1950′s)，異丙煙肼(Marsilid)可能是曾經(jīng)推向市場的最大肝毒性的藥物，但在同一時(shí)期，已發(fā)現(xiàn)異煙肼在約0.1％接受者中導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性。苯洛芬(Oraflex)、替尼酸(Selacryn)、溴芬酸(Duract)和曲格列酮(troglitizone)(Rezulin)全部因?yàn)楦味拘猿烦觯惗》宜帷⑦呖宋袅趾偷貋砺鍫?全部在國外銷售)因?yàn)檫@個(gè)問題在美國從未獲得批準(zhǔn)。肝毒性還導(dǎo)致許多藥物使用的重要限制，包括異煙肼、拉貝洛爾、丹曲林、非爾氨酯、匹莫林、托卡朋和曲伐沙星。

然而在大多數(shù)情況下，很遲才認(rèn)識到肝毒性，因?yàn)榘l(fā)病率通常低，或者取決于其它情況，在市場得到識別肝毒性潛在信號之前沒有動物或人經(jīng)歷過。現(xiàn)在市場后監(jiān)督在幾個(gè)月內(nèi)檢測到嚴(yán)重的肝毒素(溴芬酸，托卡朋，曲格列酮，曲伐沙星)，與過去延遲幾年明顯相反(異丙煙肼，異煙肼)，但在銷售它們之前發(fā)現(xiàn)明顯較好。

在西方國家，補(bǔ)充劑和替代藥物的使用也在不斷增加，在動物模型和人中都有大量來自此類產(chǎn)品的肝毒性的報(bào)道(見Zimmerman?HJ.(1999)Hepatotoxicity：the?Adverse?Effects?of?Drugs?and?other?Chemicals?on?the?Liver(藥物及其它化學(xué)劑對肝臟的不良作用)，2nd?ed.Lippincott?Williams?&?Wilkins，Philadelphia，PA，1999，pp.731)。已充分確定導(dǎo)致肝損害的替代產(chǎn)品的實(shí)例包括吡咯聯(lián)啶生物堿(Comfrey)、查帕拉爾葉(chaparral?leaf)、石蠶屬植物、唇萼薄荷(pennyroyal)(除蚤薄荷油(squawmint?oil))、槲寄生、醉椒根和含有松蘿酸的重量減輕制劑(Favreau?JT，et?al.(2002)Ann?Intern?Med?136：590-5)。

業(yè)已清楚某些個(gè)體比其他人更容易患藥物誘發(fā)的肝損傷，不常見但嚴(yán)重的特應(yīng)性(idiosyncratic)肝損傷需要作為安全問題特別加以考慮。人們不僅在遺傳上不同，這影響他們代謝藥物及其它化學(xué)劑的方式，而且每個(gè)人的生活經(jīng)歷不同。在美國肝移植中心供評估的患者中藥物誘發(fā)的肝損害是急性肝衰竭的主要原因，且是必須從市場撤出被批準(zhǔn)的藥物的主要單一原因。