[發明專利]治療疼痛的活性劑和方法

有效

• 申請號: 200980143194.8
• 申請日: 2009-09-02
• 公開（公告）號: CN102202677A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: M·P·貝爾馬里斯;J·D·加爾曼;P·S·盧;M·W·薩爾特;M·蒂米安斯基
• 申請（專利權）人: 阿爾伯維塔公司;諾諾公司
• 主分類號: A61K38/00
• 分類號: A61K38/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

相關申請的交叉參考

本申請要求于2008年9月3日提交的美國臨時申請號61/094,026的權益，該美國臨時申請在此以其整體引入作為參考，用于所有目的。

背景技術

疼痛是一種包括感官感受的復雜現象，其通常涉及意識到有害刺激或機體傷害。個體通過各種原因經歷疼痛，從各種日常傷害和疼痛，到更嚴重的損傷或疾病。

盡管它引起不愉快，但疼痛是人類和其它動物存在的重要部分；實際上，其對于健康存活是非常關鍵的。疼痛是身體防御系統的一部分，引發精神和生理行為以終止疼痛體驗。其促進了學習，因此將更少地重復疼痛刺激。疼痛激勵生物避開與疼痛相關的有害刺激。初始的疼痛表明傷害在逼近，諸如來自很快即將斷裂的骨頭的疼痛。疼痛還能促進康復過程，因為多數生物將保護受傷區域以避免進一步的疼痛。

已發現許多分子介質與疼痛感知相關聯，包括鈉、鉀和鈣離子通道。當今正在使用許多不同的鎮痛藥。實例包括非甾體抗炎劑(NSAID)諸如水楊酸鹽、麻醉藥諸如嗎啡、具有麻醉特性的合成藥諸如曲馬朵，以及其他各種藥物。

發明概述

本發明尤其提供了緩解疼痛的活性劑，其例如包括含有YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ?ID?NO：1)的氨基酸序列，或具有少于10個缺失、替換或插入的該序列的變體，或該序列或變體的擬肽。本發明還包括治療疼痛的方法，包括以有效治療或有效預防疼痛的方案給正在經歷疼痛或有疼痛風險的患者施用本發明的活性劑。任選地，該劑量為1mg/kg以下。任選地，劑量為10^-5至10^-1mg/kg。任選地，該患者沒有經歷選自以下的至少一種疾病或病癥：中風、癲癇、缺氧、CNS的外傷性損傷、阿爾茨海默病以及帕金森病。任選地，該患者沒有或確信沒有罹患這些疾病的任一種。任選地，疼痛位于外周部位。任選地，疼痛位于CNS。任選地，外周地施用該肽或擬肽。任選地，鞘內地施用該肽或擬肽。任選地，通過使該肽或擬肽與N型鈣通道結合實現疼痛的治療或預防。

本發明還包括包含tat肽或由tat肽組成的活性劑，其中所述的tat肽具有包含YGRKKRRQRRR(SEQ?ID?NO：2)的氨基酸序列，或具有該序列的少于4個缺失、替換或插入的其變體，或該tat肽或變體的擬肽，治療疼痛的方法，包括以有效治療或有效預防疼痛的方案給正在經歷疼痛或有疼痛風險的患者施用此類肽。任選地，該tat肽沒有與NMDAR?2B?9C連接。任選地，該tat肽沒有與PSD95-NMDAR相互作用的抑制劑連接。任選地，該tat肽與NMDAR?2B?9C連接。任選地，所施用的tat肽沒有以可檢測的量進入CNS中。任選地，該方案主要導致N型鈣通道的抑制，而不是PSD-95與NMDAR或NOS相互作用的抑制。

附圖簡述

圖1A、B、C：受體結合/抑制研究的結果，其評估肽Tat-NR2B9c(YGRKKRRQRRRKLSSIESDV，SEQ?ID?NO：1)抑制多種放射性標記的配體與細胞受體結合的能力。

圖2：施用各種肽對DRG神經元的N型鈣離子電流(上圖)或全細胞電流(下圖)的振幅的影響。“之前”：即將施用肽之前的鈣電流的常態振幅；Tat-NR2B9c：YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ?ID?NO：1)；1990：Tat肽YGRKKRRQRRR(SEQ?ID?NO：2)；1991：肽2B9c(KLSSIESDV，SEQ?ID?NO：3)；肽Tat-NR2B9c：YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ?ID?NO：1)；1992：肽Tat-NR2B9c-AA(YGRKKRRQRRRKLSSIEADA，SEQ?ID?NO：4)；1993：肽F-Tat-NR2B9c(FGRKKRRQRRRKLSSIESDV，SEQ?ID?NO：5)；1994：肽Tat-NR2B9c?K至A：YGRKKRRQRRRALSSIESDV，SEQ?ID?NO：6)；1995：肽F-Tat-NR2B9c?K至A(FGRKKRRQRRRALSSIESDV，SEQ?ID?NO：7)；1987：Tat-NR2B9c的D-異構體；1976：YGRKKRRQRRRKLSSIESDX，其中X＝正纈氨酸(SEQ?ID?NO：9)；1977：YGRKKRRQRRRKLSSIESDX，其中X＝L-叔丁基-甘氨酸(SEQ?ID?NO：10)。