[發(fā)明專利]糖尿病性腎病的治療劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980141873.1
• 申請日: 2009-10-22
• 公開（公告）號: CN102196809A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 濱口晃規(guī);內(nèi)井雅子
• 申請（專利權(quán)）人: 協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社
• 主分類號: A61K31/4184
• 分類號: A61K31/4184;A61K31/4245;A61K31/437;A61K31/55;A61P9/04;A61P13/12;C07D403/14;C07D413/10;C07D413/14;C07D471/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 龐立志;高旭軼

技術(shù)分野

本發(fā)明涉及含有三環(huán)系化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的糖尿病性腎病或心衰等的治療和/或預(yù)防劑。

背景技術(shù)

糖尿病性腎病是透析導(dǎo)入的主要原因，達(dá)到透析療法的糖尿病患者的生命預(yù)后不良。因此，防止糖尿病性腎病的發(fā)病、并抑制其發(fā)展的治療是重要的。糖尿病中的腎病由白蛋白尿的出現(xiàn)而發(fā)病（早期腎病），若不治療，則白蛋白尿一年增加10～20%，10～15年后蛋白尿變?yōu)殛栃裕@性腎病）。若病期發(fā)展到腎病顯性期則認(rèn)為半數(shù)以上的癥例會在10年以內(nèi)陷入末期腎衰竭（基于科學(xué)性根據(jù)的糖尿病診療指南、日本糖尿病學(xué)會、2007）。

作為糖尿病性腎病的發(fā)病機(jī)理，腎內(nèi)血流動力學(xué)異常或腎小球內(nèi)代謝異常、糖化終產(chǎn)物的形成等是重要的。特別是在糖尿病中，與腎小球輸出小動脈相比，輸入小動脈擴(kuò)張，可見腎小球高血壓，腎小球高血壓所致的壓力負(fù)荷使系膜細(xì)胞的機(jī)能降低，引起白蛋白尿的出現(xiàn)或腎小球硬化（エクスペリメンタル　バイオロジー　アンド　メディシン（Exp?Biol?Med.）2008；233:4-11）。

這類糖尿病性腎病的發(fā)展抑制中，嚴(yán)格的血糖和血壓的控制是重要的。

早期腎病中，認(rèn)為血糖和血壓控制會抑制糖尿病性腎病的發(fā)展。此外，腎病顯性期中，利用降壓藥的血壓的管理在治療中有可能有用，特別地，認(rèn)為利用ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑的血壓控制會抑制向顯性腎病發(fā)展。

血管緊張素II受體拮抗劑特異性地抑制細(xì)胞膜表面的血管緊張素II類型1（AT1）受體。認(rèn)為血管緊張素II受體拮抗劑通過擴(kuò)張腎小球輸出小動脈而降低腎小球高血壓，同時抑制引起腎小球的纖維化或肥大的血管緊張素II的作用，從而抑制腎小球硬化的發(fā)病、發(fā)展。

過氧物酶體增殖活性化受體（PPAR）γ激動劑通過改善胰島素抗性來改善2型糖尿病患者的高血糖。糖尿病性腎病的發(fā)病、發(fā)展的抑制中，血糖管理是重要的，認(rèn)為PPARγ激動劑糾正高血糖而抑制糖尿病性腎病的發(fā)病、發(fā)展。此外，據(jù)報道，PPARγ激動劑除了胰島素抗性改善作用之外，還具有降低脂質(zhì)作用、或抗氧化作用、抗炎癥作用、降低血壓作用，這些作用也有助于降低尿中白蛋白作用（キドニイ　インターナショナル（Kidney?Int.）2001；60:14-30）。

慢性心衰被定義為“慢性的心肌損傷導(dǎo)致心臟的泵功能降低、相對或絕對地?zé)o法輸出與末梢主要臟器的氧需要量相應(yīng)的血液量的狀態(tài)，招致肺或體靜脈系充血、產(chǎn)生生活機(jī)能障礙的病態(tài)”（慢性心衰治療指南（2005年修訂版））。作為心衰的基礎(chǔ)疾病，可分為基于瓣膜病或高血壓等機(jī)械性損傷、缺血性心臟病或擴(kuò)張型心肌病等心肌損傷、心房纖顫等傳導(dǎo)障礙的疾病。心衰中，認(rèn)為心輸出量降低所致的腎血流量降低與壓力受體反射介導(dǎo)的交感神經(jīng)活性的亢進(jìn)所活化的腎素?血管緊張素系起著病態(tài)形成的主要作用。

血管緊張素II受體拮抗劑特異性地抑制細(xì)胞膜表面的血管緊張素II類型1（AT1）受體，而抑制腎素?血管緊張素系的活化。心衰中，認(rèn)為抑制腎素?血管緊張素系的活化會帶來下述血流動力學(xué)的改善效果：伴隨末梢血管阻力降低的后負(fù)荷減少引起的心輸出量的增加或腎血流增加與腎Na再吸收抑制引起的利尿作用、交感神經(jīng)活化的亢進(jìn)抑制引起的循環(huán)血漿量、靜脈回流量、左室舒張末容積得減少等前負(fù)荷的減少引起的肺充血的減輕。此外，據(jù)報道血管緊張素II會誘發(fā)心肌細(xì)胞的肥大或細(xì)胞外基質(zhì)的增加、血管平滑肌或成纖維細(xì)胞的增殖這樣的心血管重構(gòu)。據(jù)報道，血管緊張素II受體拮抗劑抑制上述血管緊張素II的作用，抑制心衰的前階段即心肥大或心血管重構(gòu)，改善心衰的病態(tài)（循環(huán)（Circulation）?2006；114:2850-70）。

據(jù)報道，PPARγ激動劑除了胰島素抗性改善作用之外，還具有降低脂質(zhì)作用、抗氧化作用、抗炎癥作用、降低血壓作用，會抑制糖尿病模型大鼠的左室舒張功能不全、心肌梗塞后的左室重構(gòu)、壓力負(fù)荷所致的心肥大（心血管藥理學(xué)雜志（J?Cardiovasc?Pharmacol.）?2001?；38:868-74、循環(huán)（Circulation）?2002；106:3126-32、循環(huán)（Circulation）?2002；105:1240-46）。

已知含有本發(fā)明所用的化合物作為有效成分、具有PPARγ激動活性、優(yōu)選進(jìn)一步具有血管緊張素II受體拮抗作用的藥劑（參照專利文獻(xiàn)1）。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：國際公開第2008/096829號小冊子。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明要解決的課題