[發(fā)明專利]新型苯并咪唑衍生物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980140719.2
• 申請(qǐng)日: 2009-10-06
• 公開（公告）號(hào): CN102186830A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 格雷戈里·馬丁·本森;康拉德·輩萊切;馮松;尤偉·格雷瑟;貝恩德·庫(kù)恩;勒內(nèi)·E·馬丁;讓-馬克·普朗謝;漢斯·理查德;斯文·泰勒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號(hào): C07D235/18
• 分類號(hào): C07D235/18;A61K31/4184;A61P3/00
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 程金山

本發(fā)明涉及新型苯并咪唑衍生物，它們的制備以及它們作為藥物的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物：

其中

R¹是氫或鹵素；

R²是氫或鹵素；

R³是氫或鹵素；

R⁴是羥基或烷氧基；

R⁵是氫或烷基；

R⁶是環(huán)己基，苯基或吡啶基，其中環(huán)己基，苯基和吡啶基被羥基、羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、羧基環(huán)烷氧基或四唑基取代，并且其中環(huán)己基，苯基和吡啶基任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基進(jìn)一步取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基和氰基；

及其藥用鹽和酯。

法尼醇X受體(FXR)是核激素受體超家族轉(zhuǎn)錄因子的成員。FXR最初被鑒定為由法尼醇活化的受體，并且隨后的研究顯示FXR作為膽汁酸受體的主要角色[Makishima，M.，Okamoto，A.Y.，Repa，J.J.，Tu，H.，Learned，R.M.，Luk，A.，Hull，M.V.，Lustig，K.D.，Mangelsdorf，D.J.和Shan，B.Identification?of?a?nuclear?receptor?for?bile?acids.Science?1999，284，1362-1365]。在肝、腸、腎和腎上腺中表達(dá)FXR。在人類中已經(jīng)克隆出四種剪接異型。

在主要的膽汁酸中，鵝脫氧膽酸是最有效的FXR激動(dòng)劑。膽汁酸或合成配體結(jié)合到FXR導(dǎo)致小雜二聚體配偶體(SHP)的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，所述的小雜二聚體配偶體是一種非典型核受體家族成員，其結(jié)合到包括LRH-1和LXRα在內(nèi)的一些其它的核激素受體上，并且阻斷它們的轉(zhuǎn)錄功能[Lu，T.T.，Makishima，M.，Repa，J.J.，Schoonjans，K.，Kerr，T.A.，Auwerx，J.和Mangelsdorf，D.J.Molecular?basis?for?feedback?regulation?of?bile?acid?synthesis?by?nuclear?receptors.Mol.Cell?2000，6，507-515]。CYP7A1和CYP8B是參與肝膽汁酸合成的酶。FXR抑制它們經(jīng)由SHP途徑活化的表達(dá)。FXR直接導(dǎo)致在肝細(xì)胞中的ABC家族用膽汁酸-輸出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，所述的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括膽汁鹽輸出泵(ABCB11)和多藥耐性相關(guān)蛋白2(ABCC2)[Kast，H.R.，Goodwin，B.，Tarr，P.T.，Jones，S.A.，Anisfeld，A.M.，Stoltz，C.M.，Tontonoz，P.，Kliewer，S.，Willson，T.M.和Edwards，P.A.Regulation?of?multidrug?resistance-associated?protein?2(ABCC2)by?the?nuclear?receptors?pregnane?X?receptor，farnesoid?X-activated?receptor，and?constitutive?androstane?receptor.J.Biol.Chem.2002，277，2908-2915；Ananthanarayanan，M.，Balasubramanian，N.，Makishima，M.，Mangelsdorf，D.J.和Suchy，F(xiàn).J.Human?bile?salt?export?pump?promoter?is?transactivated?by?the?farnesoid?X?receptor/bile?acid?receptor.J.Biol.Chem.2001，276，28857-28865]。FXR敲除小鼠對(duì)膽汁酸引起的肝臟毒性的耐性受損，并且已經(jīng)表明合成FXR激動(dòng)劑在膽汁郁積的動(dòng)物模型中具有肝保護(hù)性[Liu，Y.，Binz，J.，Numerick，M.J.，Dennis，S.，Luo，G.，Desai，B.，MacKenzie，K.I.，Mansfield，T.A.，Kliewer，S.A.，Goodwin，B.和Jones，S.A.Hepatoprotection?by?the?farnesoid?X?receptor?agonsit?GW4064?in?rat?models?of?intra-and?extrahepatic?cholestasis.J.Clin.Invest.2003，112，1678-1687；Sinal，C.J.，Tohkin，M.，Miyata，M.，Ward，J.M.，Lambert，G.和Gonzalez，F(xiàn).J.Targeted?disruption?of?the?nuclear?receptor?FXR/BAR?impairs?bile?acid?and?lipid?homeostasis.Cell?2000，102，731-744]。這些數(shù)據(jù)表明：FXR通過同時(shí)抑制膽汁酸的細(xì)胞合成和輸入并且刺激它們的膽汁排泄而保護(hù)肝細(xì)胞不受膽汁酸毒性的影響。