[發(fā)明專利]外用的他克莫司制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980140109.2
• 申請日: 2009-10-07
• 公開（公告）號: CN102176913A
• 公開（公告）日: 2011-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 增井宏德;佐藤心平
• 申請（專利權(quán)）人: 高田制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/706
• 分類號: A61K31/706;A61K47/44;A61P17/00;A61P37/08;A61K9/06;A61K47/06;A61K47/14
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉;韓宏星

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含他克莫司作為活性成分的外用制劑。具體而言，本發(fā)明涉及含有他克莫司的外用制劑，其在施用給對象時具有低的皮膚刺激性并具有極好的穩(wěn)定性。

背景技術(shù)

他克莫司為大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑的成員，化學(xué)名為17-芳基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]-二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，其從筑波鏈霉菌(Streptomyces?tsukubaensis)的培養(yǎng)物中分離，并且其一水合物形式表示為下式：

其已被普遍用作藥物。已知他克莫司具有包括免疫抑制作用和抗微生物作用在內(nèi)的有益藥理作用，并因此可用于治療和預(yù)防多種自身免疫疾病(如器官或組織移植排斥或者移植物抗宿主病)、感染性疾病等(參見專利參考文獻1)。

已知他克莫司外用可用于治療皮膚病，如特應(yīng)性皮炎(專利參考文獻2)。目前患特應(yīng)性皮炎的患者數(shù)量顯著增加。已知患特應(yīng)性皮炎患者與正常對象相比表皮脂質(zhì)和角質(zhì)水分含量更低，形成水脂膜的能力更低，并且對外部刺激的抵抗閾值更低。而且，已知皮膚的異常干燥或瘙癢是由于皮膚屏障功能的損壞而致。因此，需要含有他克莫司的外用制劑。

由于他克莫司在水和脂溶性溶劑中溶解不佳，因此含有其的制劑需要能溶解他克莫司的增溶劑。通常使用表面活性劑作為增溶劑。然而，由于其皮膚刺激性，表面活性劑不適用于治療皮膚病(如特應(yīng)性皮炎)的制劑。除表面活性劑以外的可用的增溶劑非常有限。這些增溶劑可能如表面活性劑一樣具有皮膚刺激性，或可能使活性成分如他克莫司在化學(xué)上不穩(wěn)定，因此不適宜采用具有所述不理想特性的增溶劑。此外，為了降低他克莫司軟膏引起的皮膚刺激性，優(yōu)選的是能夠形成不與軟膏基質(zhì)混溶的穩(wěn)定液滴分散體的增溶劑。而且，在治療皮膚病(如特應(yīng)性皮炎)的情況下，由于他克莫司為免疫抑制劑因此優(yōu)選將其表面遞送。如果全身施用他克莫司，則可引起不期望的副作用(例如腎功能障礙)以及導(dǎo)致感染正常情況下免疫系統(tǒng)可預(yù)防的疾病的風(fēng)險。此外，優(yōu)選的是藥物產(chǎn)品具有足夠的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。

已有含有他克莫司的外用制劑，例如軟膏(參見專利參考文獻3)、洗劑(參見專利參考文獻4)、乳膏(參見專利參考文獻5)和凝膠(參見專利參考文獻6)。然而這些制劑存在技術(shù)問題，即所述制劑包含具有高皮膚刺激性的成分或者活性成分他克莫司在長期儲存期間分解。因此，仍需要具有低皮膚刺激性和極佳穩(wěn)定性的含有他克莫司的外用制劑。例如，已經(jīng)上市銷售的有商品名為Protopic(注冊商標)軟膏的他克莫司軟膏，其含有碳酸丙烯酯(propylene?carbonate)。然而，碳酸丙烯酯具有皮膚刺激性，因此其對軟膏不適用。

專利參考文獻1：JP-A-61-148181

專利參考文獻2：JP-A-1-157913

專利參考文獻3：JP-A-5-17481

專利參考文獻4：WO94/028894

專利參考文獻5：JP-A-2000-513739

專利參考文獻6：WO99/055332

發(fā)明概述

發(fā)明所要解決的技術(shù)問題

因此，本發(fā)明的目的是提供一種具有低皮膚刺激性和極佳穩(wěn)定性的含有他克莫司的外用制劑。

解決問題的方法

我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，含有三醋精作為他克莫司之增溶劑的外用制劑具有低皮膚刺激性和極佳的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明提供了含有他克莫司作為活性成分和三醋精作為其增溶劑的外用制劑。

發(fā)明效果

本發(fā)明的外用制劑不僅具有低皮膚刺激性和極佳的穩(wěn)定性，而且還形成溶解他克莫司之三醋精的穩(wěn)定液滴，因為基質(zhì)不與三醋精混溶。這樣的外用制劑可將他克莫司表面遞送給對象。

發(fā)明詳述

在第一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種含有他克莫司、三醋精和基質(zhì)的外用制劑。優(yōu)選地，他克莫司與三醋精的量的百分比可為按重量計的0.03％至30％，更優(yōu)選按重量計的0.2％至12.5％，最優(yōu)選按重量計的0.5％至3.3％。