[發明專利]鹵素穩定型胰島素

有效

• 申請號: 200980139607.5
• 申請日: 2009-07-31
• 公開（公告）號: CN102171245A
• 公開（公告）日: 2011-08-31
• 發明（設計）人: M·維斯
• 申請（專利權）人: 卡斯西部儲備大學
• 主分類號: C07K14/62
• 分類號: C07K14/62;A61K38/28;C12N15/17
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梁謀;高旭軼

相關申請的交叉引用

本申請要求2008年7月31日申請的美國臨時申請號61/085,212的權益。

有關聯邦政府資助的研究或開發的聲明

本發明得到在由美國國立衛生研究院(National?Institutes?of?Health)于資助號DK40949和DK074176中簽訂的合作協議下的政府支持。美國政府對本發明可享有一定的權利。

發明背景

本發明涉及抗熱降解的多肽類似物。更具體地講，本發明涉及熱穩定型胰島素類似物。甚至更具體地講，本發明涉及通過將元素氟、氯或溴摻入胰島素類似物的氨基酸中而實現化學穩定和熱穩定的胰島素類似物。這些元素歸類為鹵素，并且由于其原子半徑、電負性、部分電荷的立體電子分布和對分子中相鄰原子的立體電子性質的發射效應而不同于蛋白質的通常組分。

超穩定蛋白質(包括治療藥物和疫苗)的工程改造，對電力和冷藏條件受到限制的發展中國家和地區具有廣泛的社會效益。胰島素是易受熱降解影響的治療性蛋白質實例之一。糖尿病在非洲和亞洲的普遍盛行使得胰島素的化學降解和物理降解面臨更嚴峻的挑戰。因為胰島素類似物的化學降解速率與其相對穩定性呈負相關，所以在非洲和亞洲這樣的形勢嚴峻的地區設計超穩定制劑可提高胰島素替代療法的安全性和功效。

在藥物化學中，已知在有機小分子中使用氟取代。氟化官能團對于廣泛處方使用的小分子藥物的功效十分關鍵，所述小分子藥物例如膽固醇的生物合成抑制劑阿托伐他汀(Liptor^TM)以及用于治療抑郁癥和其它情感型障礙的選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑鹽酸氟西汀(Prozac^TM)。盡管氟的原子半徑類似于氫的原子半徑，但是其巨大的誘導效應改變這些藥物的立體電子性質，進而提高其生物活性。物理有機化學的類似考慮涉及摻入較大的鹵素原子，例如氯和溴。小分子孟魯司特鈉(Singulair^TM)是白三烯抑制劑，其藥學性質通過共價摻入氯原子而得到增強。

以前，人們的關注點集中在使用多個氟化脂族側鏈(例如三氟-γ-CF₃-Val、三氟-δ-CF₃-Val、三氟-δ-CF₃-Ile、六氟-γ_1，2-CF₃-Val和六氟-δ_1，2-CF₃-Leu)以使與這種修飾有關的疏水性增加最大化。一個實例是模型α-螺旋基序即同二聚體卷軸螺旋的穩定。其界面的脂族鏈被三氟類似物同時取代，產生其穩定性提高0.3-2.0kcal/摩爾的氟核心。每個氟原子的穩定程度＜0.1kcal/摩爾。在無關聯的α-螺旋結構域中通過一個內部Phe被五氟-Phe(F₅-Phe)¹取代而實現了每個氟原子更顯著的穩定性(ΔΔG_u?0.6kcal/摩爾/5個氟原子)。穩定只發生在蛋白質的一個特定位置上，這就表明其機制需要特定的空間環境。相關的F₅-Phe修飾的結構域的結構與未修飾的結構域的結構相同。然而，結構穩定只是生物活性多肽要求的一個部分。還必需保持至少可觀的活性。