[發明專利]用于制備生物粘附壓制基質的方法

有效

• 申請號: 200980136035.5
• 申請日: 2009-09-10
• 公開（公告）號: CN102238944A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 加布里利·卡維廖利;布魯尼拉·帕羅迪;埃萊奧諾拉·拉索;瑟吉奧·卡法吉;加塔諾·比尼亞爾迪;保拉·奇林喬內
• 申請（專利權）人: 熱那亞大學
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/55;A61K31/64;A61K9/22
• 代理公司: 北京同達信恒知識產權代理有限公司 11291
• 代理人: 李中奎;黃志華

技術領域

本發明一般涉及化學工業領域且特別是制藥工業領域。

本發明特別涉及壓制基質的生產方法，該壓制基質可以是用于釋放活性物質的片劑或裝置，其特征在于延長釋放，本發明還涉及根據該方法得到的壓制基質。更具體地說，本發明涉及壓制基質的制備方法，該壓制基質能構成用于釋放活性物質的片劑或裝置，該制備方法包括直接壓制具體成分的步驟和熱處理步驟。

背景技術

約40年來，藥物研究已經研究和研發了用于改變和控制活性物質對活生物體的釋放的新系統。

所述的改變趨向于將藥物延長釋放(延長或持久釋放)入生物體，以便減少給藥頻率且能夠控制活性物質釋放速率(控釋，CR)，從而尋求得到零級釋放動力學，即不依賴于劑型中荷載的藥物劑量(Extended?Release?and?Targeted?Drug?Delivery?System，在Remington?The?Science?and?Practice?of?Pharmacy第21版，第47章，939-936頁中)。

其他改變的目的在于使藥物的釋放根據具體刺激因素(pH、溫度、酶活性、離子強度)(Morishita?M.等人J?Drug?Deliv?Sci?Technol?16(1)：19-24，2006)或在一定時間期限或預定時間間隔后(延緩或脈沖式釋放)(Gazzaniga等人European?Journal?of?Pharmaceutics?and?Biopharmaceutics?68(1)：11-18，2008)發生在生物體的特定區域。

特別地，在口服給藥形式中，可以通過使用適合的聚合物，而得到藥物的延長釋放，該聚合物可少量使用以用作薄膜包衣，或大量使用以便形成基質系統。在兩種情況中，薄膜或基質組合物能夠影響活性物質釋放，并且在許多情況中，由此可以預先設計釋放速率并且通過適合的″體外″溶出研究驗證(Kanjickal?DG，Lopina?ST.Modeling?of?drug?release?from?polymeric?delivery?systems-A?review.Critical?Reviews?in?Therapeutic?Drug?Carrier?Systems?21(5)：345-386)，2004)。

薄膜可以直接用于片劑包衣或顆粒或丸劑包衣，顆粒或丸劑可以以顆粒或丸劑的方式給藥或通過包囊或轉化成片劑的方式給予。

用于形成基質的聚合物通過其不同溶出或侵蝕速率或通過活性物質在基質中擴散控制藥物釋放，就親水性聚合物而言，可以溶脹和膠凝并且或多或少易于被侵蝕(Brazel?CS，Peppas?NA.Mechanisms?of?solute?and?drug?transport?in?relaxing，swellable，hydrophilic?glassy?polymers.Polymer?40(12)：3383-3398，1999)。

存在更多的″設計的″系統，稱作藥劑輸送系統(DDS)或可通過昂貴和更復雜工業化過程得到的裝置(Hilt?JZ，Peppas?NA，International?Journal?of?Pharmaceutics?306(1-2)：15-23，2005)。DDS原型是所謂的″滲透″系統，其使用半透膜和在這些膜的內部所產生的滲透壓以便延長藥物釋放。藥物在溶液或混懸液中釋放是通過借助于片劑表面上的通過激光射線產生的微孔以零級釋放動力學的恒定速率進行(US?4,160,020；WO?03/075894?A1)。這種系統可能產生全部荷載劑量大量釋放的缺陷，即稱作″傾卸劑量″的現象，其中對生物體而言存在著毒性作用，該毒性作用與輸送的活性物質類型相關。從這種觀點來看，″粒化″形式提供了更多的保證，其同樣也為工業化生產的質量控制步驟中提供了更多的保證。

基質系統使用非水分散或疏水性系統，如乙基纖維素，或使用能夠在水性流體的存在下溶脹的親水性聚合物，例如羥丙基甲基纖維素，根據其分子量和取代度，還可以形成并非非常易于侵蝕的凝膠。

這些基質系統一般通過制粒或″粒化″過程產生，兩者均得到改善的成分勻化并且避免在粉末混合物中及其壓制過程中的分離現象，且能夠形成有效控制藥物釋放的基質。可以在濕條件(濕法制粒、噴霧干燥)或干燥條件(干法制粒或碾壓和熱熔擠壓)下展開這種過程(Oral?Solid?Dosage?Forms，在Remington?The?Science?and?Practice?of?Pharmacy第21版，第45章，889-928頁中)。