[發明專利]含利塞膦酸或其鹽和維生素D的藥物組合物

無效

• 申請號: 200980135543.1
• 申請日: 2009-09-22
• 公開（公告）號: CN102149387A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發明（設計）人: 金真善;李槿赫;柳宗鉉;金載臣
• 申請（專利權）人: 韓林制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/663
• 分類號: A61K31/663
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 張晶

技術領域

本發明涉及一種含利塞膦酸或其鹽和維生素D的藥物組合物，所述藥物組合物用于骨質疏松的預防或治療。本發明還涉及能夠維持利膦酸或其鹽和維生素D含量的均衡性及穩定性的口服片劑及膠囊劑。

背景技術

利塞膦酸(risedronic?acid)的化學名稱為2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸，是用于女性閉經后骨質疏松的治療和預防以及對長期受到皮質類固醇治療的(systemic?corticosteroid?treatment)男女患者的骨密度進行維持或作為增強劑來使用的藥物。已知利塞膦酸具有包括利塞膦酸鈉在內的多種形態的鹽，并且利塞膦酸鈉能夠以無水物、一水合物、2.5水合物等多種形態存在，并且具有多種同質多晶體(國際專利公開第WO2003/086355號)。

利塞膦酸鈉由胃腸道吸收約1％，吸收微弱【B.J.Gertz?et?al，Clinical?Pharmacology?of?Alendronate?Sodium，Osteoporosos?Int.Sulll.3：S13～16(1993)及B.J.Gertz?et?al.，Studies?of?the?oral?bioavailability?of?alendronate，Clinical?Pharmacology&?Therapeutics，vol.58，number3，pp.288～298，(1995)】。由于胃腸道吸收的生物利用度低，需要進行大劑量的給藥補充，并且為了將由食物帶來的影響降至最低，需要一定程度的絕食，因此，還存在用藥依從性(drug?compliance)低的問題。

國際專利公開第WO2005/117906號公開了一種含阿倫磷酸鈉和維生素D化合物的藥物組合物。阿侖膦酸鹽與維生素D化合物聯合給藥，在阿侖膦酸鹽抑制骨吸收的同時，維生素D化合物增強鈣鹽的吸收。這是因為維生素D的主要生物學作用增強了腸吸收膳食鈣的能力，幫助維持了鈣的體內平衡。

上述現有文獻雖然公開了阿侖膦酸鹽與維生素D化合物的混合組合物，但沒有具體公開能否同樣地適用于其它雙膦酸鹽類(例如利塞膦酸或其鹽)。另外，當制備包括維生素D和雙膦酸鹽的口服制劑的情況，維生素D的含量比起雙膦酸鹽的含量相對很少，因此在制備過程中不僅難以確保含量的均衡性，而且還存在由油狀維生素D引起的難以制劑化及所獲得的劑型穩定性低的問題。

發明內容

本發明要解決的技術問題

發明人為解決上述現有技術中存在的問題，對多種雙磷酸鹽和維生素D的復合組合物進行了藥理活性及制劑化的研究。結果發現，用利塞膦酸或其鹽和維生素D同時制備口服制劑的情況，在強力抑制骨吸收的同時促進鈣鹽的吸收，并且能夠得到所期待的維持鈣的體內平衡的增強效果；而且，當利用果粒形態的維生素D來制備片劑或將利塞膦酸或其鹽和維生素D分散到特定溶劑中后制備成膠囊制劑的情況下，不僅能夠確保主要成分含量的均衡性，還能夠大大增強穩定性。

因此，本發明提供一種含利塞膦酸或其鹽和維生素D的藥物組合物。

進一步地，本發明還提供一種含利塞膦酸或其鹽和維生素D，并且能夠維持含量均衡性以及穩定性的口服片劑或膠囊劑。

技術方案

根據本發明的一種實施方式，提供一種含利塞膦酸或其鹽和維生素D的用于預防或治療骨質疏松的藥物組合物。

根據本發明另一實施方式，提供一種將含利塞膦酸或其鹽和果粒形態的維生素D的混合物進行壓片制得的口服片劑。

本發明所述的口服片劑中的所述混合物還可以包括崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。所述崩解劑選自交聯聚維酮、羧基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、以及海藻酸中的一種以上；所述稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素、以及玉米淀粉中的一種以上；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、以及二氧化硅中的一種以上。此外，所述片劑還可以包括包衣層，所述包衣層包括羥丙甲基纖維素和聚乙二醇的混合物。所述羥丙甲基纖維素和聚乙二醇的重量比為5～15∶1，更優選為10∶1。

根據本發明另一實施方式，提供一種在大豆油及氫化椰子油(hydrogeneated?coconut?oil)的混合溶劑中均勻地分散利塞膦酸或其鹽和維生素D后充填到膠囊中得到的口服膠囊劑。

本發明所述的口服膠囊劑中的所述大豆油及氫化椰子油的重量比為7～11∶5，更優選為9∶5。此外，所述混合溶劑還可以包括用作分散劑或表面活性劑的黃蠟及卵磷脂，并且所述黃蠟及卵磷脂的總使用量相對于10重量份的混合溶劑可以是1至3重量份。

有益效果