[發明專利]作為VEGF-2受體和蛋白酪氨酸激酶抑制劑的吡啶衍生物

有效

• 申請號: 200980133098.5
• 申請日: 2009-08-27
• 公開（公告）號: CN102131782A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發明（設計）人: J·費爾丁;梁錫富;A·M·霍內曼;T·D·波爾森;J·C·H·拉爾森
• 申請（專利權）人: 利奧制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;C07D405/12;C07D413/12;A61K31/443;A61K31/444;A61K31/44;A61P17/00;A61P27/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

發明領域

本發明涉及新的VEGFR-2受體及蛋白酪氨酸激酶抑制劑；用于治療的所述化合物；包含所述化合物的藥物組合物；治療疾病的方法，其包括對有此需要的患者施用有效量的所述化合物；及所述化合物用于制備藥物的用途。

背景技術

本發明涉及可抑制血管生成，亦即可抑制新血管的產生或成熟的新化合物。據信所述化合物可有益于治療多種疾病，諸如動脈粥樣硬化、炎性病癥(諸如皮炎、牛皮癬、紅斑痤瘡及類風濕性關節炎)、眼病(諸如糖尿病性視網膜病變及黃斑變性)以及癌癥。

現已廣泛認同阻斷腫瘤周圍的血管生成可為一種治療癌癥的可行方式，可能作為輔助治療。這也在采用不同抑制方法的血管生成抑制劑的大量研發項目及臨床試驗中得到反映。有5種上市藥物及30種以上的正在研發的活性劑旨在通過抑制VEGF/VEGFR信號轉導來限制血管生成。

這種阻斷血管生成的方式尤其為本發明所關注，本發明涉及VEGF受體抑制劑，最具體而言是VEGFR-2(KDR)受體抑制劑。索拉非尼(Sorafenib)與舒尼替尼(Sunitinib)于2006年投放市場且均靶向VEGFR-2。舒尼替尼分別以9nM及8nM的IC₅₀值抑制VEGFR-2及PDGFR-β。盡管索拉非尼的研發者已專注于改善其針對Raf-1激酶的活性，但其對于VEGFR-2亦呈現22nM的IC₅₀。Kiselyov等人已于Expert?Opin.Investig.Drugs(2007)16(1)：83-107中評述處于臨床試驗中的這類抑制劑。

已進行大量研究來研究VEGF及其受體VEGF-R1及VEGF-R2在諸如紅斑痤瘡的皮膚病中的作用。紅斑痤瘡為一種主要影響顏面皮膚且以可見血管、顏面中央紅斑及常見丘疹與膿皰為特征的常見慢性病癥。該疾病的發病機制尚未完全了解，但Smith?J?R等人，[Br?J?Opthalmol2007；91：226-229]及Gomaa?A?H?A等人[J?Cutan?Pathol?2007；34：748-753]已提出與VEGF相關，尤其在非結塊性紅斑痤瘡的情況下。

亦有明確證據表明，血管生成因子(具體而言VEGF)的表達增強為增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)的重要原因。在此病癥及諸如早產兒視網膜病變、鐮狀細胞性視網膜病變、年齡相關性黃斑變性、視網膜靜脈阻塞及伊爾斯病(Eales?disease)的其它病癥中，視網膜前血管形成為失明的主要原因。新血管自內視網膜維管結構生長至玻璃狀液中。此會因玻璃體出血和/或由于與新血管關聯的纖維組織收縮所引起的牽引性視網膜剝離而導致視力喪失。最近，藥物公司正研究藥物標靶以用TG100801抑制血管生成路徑，TG100801目前在治療年齡相關性黃斑變性的臨床試驗中抑制VEGFR-2與Src激酶。Slevin等人于Expert?Opin.Investig.Drugs(2008)17(9)：1301-1314中論述可治療眼病的其它VEGF路徑抑制劑。

WO?01/29009和WO?01/58899描述作為VEGF受體酪氨酸激酶和VEGF依賴性細胞增殖的抑制劑的吡啶衍生物。

WO?02/090346描述具有血管生成抑制活性、作為VEGF受體酪氨酸激酶的抑制劑的酞嗪衍生物。

WO?04/056806教導了作為蛋白質激酶抑制劑的2-(1-H-吲唑-6-基氨基)-苯甲酰胺化合物，其可用于治療眼科疾病。

PCT公開WO?00/27819、WO?00/27820、WO?01/55114、WO?01/81311、WO?01/85671、WO?01/85691、WO?01/85715、WO?02/055501、WO02/066470、WO?02/090349、WO?02/090352、WO?03/000678、WO?02/068406、WO?03/040101和WO?03/040102都教導了包括通用結構A的化合物的鄰氨基苯甲酸酰胺衍生物，其制備及其作為VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑用于治療與VEGF依賴性細胞增殖相關的疾病的用途。

鄰氨基苯甲酸酰胺衍生物用于其它治療目的的用途先前已公開于例如US?3,409,688(止痛、消炎、抗潰瘍)和EP?564,356(血管收縮素II拮抗劑)中。

PCT公開WO?02/06213和WO?99/01426教導了作為MEK抑制劑、包括通用結構B的化合物的經取代苯基氨基苯異羥肟酸衍生物，其藥物組合物及其使用方法。