[發明專利]4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他濱的抗腫瘤組合

無效

• 申請號: 200980129758.2
• 申請日: 2009-08-04
• 公開（公告）號: CN102202667A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: K·王;C·扎卡丘克;F·賓利希;S·奎因
• 申請（專利權）人: 惠氏有限責任公司
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61K31/7068;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 周海燕

發明背景

乳腺癌是婦女最常被診斷出的惡性腫瘤，在全世界婦女中它是與癌癥相關的死亡的前兩種原因之一[Parkin?DM，Fernandez?LM.Use?ofstatistics?to?assess?the?global?burden?of?breast?cancer.Breast?Journal.Jan-Feb?2006；12?Suppl?1：S70-80]。據評估，在下個十年乳腺癌的發病數將達到500萬婦女。

在患原發性乳腺癌的婦女中，40-50％會發展成轉移性疾病，盡管使用活性細胞毒性化學療法和較新的生物制劑，所述轉移性疾病仍然是難以治愈的[Smith?I.Goals?of?treatment?for?patients?withmetastatic?breast?cancer.Seminars?in?Oncology.Feb?2006；33(1Suppl?2)：S2-5]。結果，治療的目的成為了緩和和改善生活質量，抑制疾病發展及延長存活時間。

酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)的成紅細胞白血病病毒致癌基因同系物(erb)家族包括4類成員：erbB-1(EGFR[表皮生長因子受體])、erbB-2(HER2，neu)、erbB-3(HER3)和erbB-4(HER4)。erbB族的受體與細胞增殖、腫瘤發生和轉移有關，并在多種腫瘤類型中異常表達。erbB-2的致癌作用記載最廣泛的是在乳腺癌中，其中25％-30％的乳腺癌患者發生了基因擴增(通過陽性熒光原位雜交[FISH]測定)或過度表達(通過免疫組織化學[IHC]3+測定)。與腫瘤不過度表達erbB-2的個體相比，患有erbB-2-過度表達的乳腺癌的個體會伴隨有更有侵略性的疾病和更差的預后[Pegram?MD等人，The?molecular?and?cellularbiology?of?HER2/neu?gene?amplification/overexpression?and?theclinical?development?of?herceptin(trastuzumab)therapy?forbreast?cancer.Cancer?Treatment?&?Research.2000；103：5775]。

當前，很多不同的細胞毒性劑用于治療轉移性乳腺癌(MBC)，并且多種因素決定了治療的選擇。這些因素包括先前的輔助治療、腫瘤性質、個體性質和個體偏愛。蒽環類和紫杉烷類是對乳腺癌最有活性的細胞毒性劑，含蒽環/紫杉烷的用藥方案是輔助治療的主要依據。

從1998年開始市場上開始銷售卡培他濱，當時它是FDA批準的用于治療轉移性乳腺癌的第一種口服化學治療藥[FDA.PrescribingInformation?for(卡培他濱)U.S.Government；2006]。卡培他濱(5′-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷)是一種具有抗腫瘤活性的氟吡啶氨基甲酸酯類似物。卡培他濱用作單一治療和聯合治療用藥方案，用于治療和治標性管理各種形式的癌癥，包括結腸直腸癌和乳腺癌。盡管它顯示了臨床上的有效性，但是會有很多與使用卡培他濱有關的缺點，它是劑量受限制的，這會導致患者不能忍受用卡培他濱治療。在使用卡培他濱進行全身性治療期間常見副反應，包括腹瀉、口腔炎、惡心和嘔吐、手腳綜合征、貧血、高膽紅素血、皮炎和脫發。與全身性施用卡培他濱有關的其他有害作用包括便秘、腹痛、水腫、食欲降低、呼吸困難、背痛、嗜中性白細胞減少、指甲病癥、發熱、無力、疲勞、虛弱、頭痛頭暈、厭食、關節痛、肌痛、中性白細胞減少性發熱、咳嗽、咽喉痛、白細胞減少和血小板減少。