[發明專利]制作固體溶液穿孔器貼劑的方法及其使用

有效

• 申請號: 200980128474.1
• 申請日: 2009-05-21
• 公開（公告）號: CN102105108A
• 公開（公告）日: 2011-06-22
• 發明（設計）人: 吳世鎮;權圣潤
• 申請（專利權）人: 謝拉杰克特股份有限公司
• 主分類號: A61B17/06
• 分類號: A61B17/06
• 代理公司: 北京鴻元知識產權代理有限公司 11327
• 代理人: 林錦輝;陳英俊

相關申請的交叉引用

本申請根據35U.S.C.§119(e)(1)要求2008年5月21日提交的美國臨時申請No.61/128,405的權益，其全部內容在此引入作為參考。

技術領域

本發明一般地涉及制造和生產固體溶液穿孔器(SSP)的方法，諸如用鋒利的金屬、或玻璃針、或精密加工和/或隨后的成型制作可溶性微型針。本發明尤其涉及一種從細針陣列排列(fine?needle?array?alinment)產生由固化材料制成的微型模具結構的制作方法及其使用。此外，本發明涉及通過設計柔性的微型針貼劑提高微型針機械強度的方法，和貼劑注入/插入的方法及其使用。

背景技術

經皮或皮內藥物遞送，包括蛋白質和疫苗的遞送，是一種非常有效的獲得全身或者局部藥理作用的方法。但是，在經過皮膚提供足夠的藥物滲透時會有障礙。皮膚由多層組成。角質層是最外層，接著是可見表皮層，最后是真皮組織層。10～50μm的角質層薄層代表通過皮膚遞送藥物的最主要的障礙。根據原料藥的物理和化學性能，特別是親油性和分子量，角質層占到50％～90％的阻止經皮給藥的皮膚阻隔性能。

由于皮內給藥或藥物抽樣可以通過減少上述障礙實現且無痛無血，在經皮遞送和皮內遞送中使用微型針是有利的。本文中所使用的“微型針”一詞指的是多個細長結構，其足夠長以穿透角質皮膚層進入表皮層或真皮或皮下組織。盡管在一些情況下需要或希望穿透到真皮層，但是微型針一般不會這樣長可以穿透到真皮層。作為使用皮下注射針注射給藥的替代，美國專利No.3964,482中公開了微型針的使用，在該專利中，用實心的或空心的微型針的陣列穿過角質層進入到表皮層。液體可通過以下方式配送：通過空心微型針或通過可透水的實心的突出部分，或繞著被透水材料或孔包圍的不可透水的實心的突出部分。用膜材料來控制藥物釋放的速率，藥物運送的機理是吸收。

在PCT公開No.WO98/00193，WO97/48440，WO97/48441，WO97/48442和WO96/37256中公開了其他類型的微型針和微型刃(microblade)結構。微型針(直徑小于1mm)已經被用于進行經皮給藥，微型針也已經用于通過針中的腔遞送藥物，以沿著針狀軸的外面遞送藥物，或者作為皮膚穿孔器用于之后的貼劑藥物應用。例如，已經利用微加工方法或微機電系統(MEMS)加工方法對硅制微型針進行了開發。例子參見美國專利No.6,334,856，6,256,533，6,312,612，和6,379,324。不幸的是，硅針不能在皮膚中溶解，在使用過程中會折斷而留在皮膚組織中，從而產生相當大的刺激甚至感染。非硅制微型針也已經被開發，例子參加美國專利No.6,334,856和6,091,975。但是，用金屬或塑料制成的微型針在皮膚中不能溶解或者溶解緩慢(即小于幾個小時)，因此通常用于提供從藥物容器中運送藥物的微型管道，或用于產生微孔。

典型地，微型針用MEMS加工方法制造。在美國專利No.6,663,820和No.6,334,856中公開了用于澆注聚合物的微型針的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具的使用，其中微型針的正性材料(positive?matter)是用MEMS工藝制造的。但是，用MEMS制造母版(master)微型針陣列會很貴而且復雜，而且，聚合物微型針可能需要藥物裝載(loading)或藥物涂布(coating)，使澆注方法不適用于大規模生產。

發明內容

本發明克服了這些問題并提供了用于生產包括可溶解微型針的SSP藥物遞送系統的不貴和不復雜的方法。特別是，本發明公開了一種由不同類型的細針陣列制成的正微型針母版模具的制造方法。

本發明所用的微型針是通過由金屬、聚合物，或玻璃(或其它可延長的)材料絲制成的模具來制得。為了由對齊的針制作正母版模具，用于正母版的單個的針是通過如打磨絲的端部或拉絲然后銳化的方法制成的。其它適合制造鋒利的針的方法是公知的，并且將在本文中使用。所述針可以有不同的形狀，如截面為圓形或截面為正方形。由絲制成的單個針集成或布置到母版結構中，比制造用于澆注最終可溶性的微型針的負模具相對較快而且成本低。

下面是在具有孔陣列的基底上布置微型針的過程示例。將針集成到孔板中的過程包括：(1)使具有孔陣列的第一和第二平板平行對齊，和(2)使針通過第一和第二平板的孔至第二平板之上的要求的預選的突出長度。針尖的位置可以通過下述方法來確定：(1)利用與第二平板相距要求距離處的停止壁，(2)利用第二平板中的圓錐孔，或(3)利用移動單個針的單獨的可尋址致動器陣列。