[發明專利]用于共點成像的TOF質譜儀及其相關方法

有效

• 申請號: 200980127861.3
• 申請日: 2009-07-16
• 公開（公告）號: CN102099892A
• 公開（公告）日: 2011-06-15
• 發明（設計）人: 安德魯·鮑德勒
• 申請（專利權）人: 奎托斯分析有限公司
• 主分類號: H01J49/40
• 分類號: H01J49/40;H01J49/42
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 余剛;吳孟秋

本發明涉及TOF(飛行時間)質譜儀及其相關方法。特別地，本發明涉及用于執行樣本的成像的TOF質譜儀及其相關方法。

TOF質譜分析方法是一種通過使離子加速并測量其到檢測器的飛行時間來測量離子的質荷比的分析技術。

兩種已知的TOF質譜分析的方法為：矩陣輔助激光解吸/電離TOF質譜分析(“MALDI?TOF”質譜分析)和串聯TOF質譜分析(“TOF-MS/MS”質譜分析)。例如，這兩種方法用來鑒別生物系統中的大分子化合物。

在MALDI?TOF質譜分析中，使激光脈沖聚焦到樣本(如生物材料)和光吸收矩陣的混合物上的一個小的“激光光斑”，從而由樣本產生離子脈沖。通過脈沖提取系統遠離樣本加速離子脈沖，由此將脈沖電場施加到離子源中的樣本。通過一個飛行時間質譜分析儀來檢測并分析離子脈沖，從而能確定來自樣本的離子的質荷比。激光、脈沖提取以及樣本和光吸收矩陣的混合物可被稱為MALDI離子源。

在TOF-MS/MS質譜分析中，在檢測并分析離子之前，使離子碎裂。例如，可通過亞穩衰變或通過碰撞引發的離解來使離子碎裂。TOF-MS/MS質譜分析是有用的，因為其允許對先驅離子(未碎裂的離子)和產物離子(碎裂的離子)兩者的分析。TOF-MS/MS質譜分析可與MALDI?TOF質譜分析結合使用。換言之，MALDI離子源可用于在檢測離子之前使離子碎裂的質譜儀中。

眾所周知，使用具有單個檢測器的MALDI?TOF質譜儀來形成這樣的圖像，即，該圖像示出了一個樣本中具有不同質荷比的化合物的空間分布。這通過在激光光斑下移動樣本來實現，從而使檢測器收集多重光譜，每個光譜均由位于樣本上的不同位置處的激光光斑聚集而成。這樣，樣本的圖像由對應于樣本上不同位置的圖像的各個像素形成。

本發明人已注意到，通過移動樣本使用MALDI?TOF質譜儀形成圖像有兩個缺點。第一，圖像的空間分辨率受激光光斑的尺寸限制，因為MALDI?TOF質譜儀的單個檢測器不能檢測到關于激光光斑內的化合物的空間分布的信息。第二，使樣本能成像的速度取決于檢測器在每個樣本位置處收集光譜所花費的時間或圖像的每個像素的時間。

能用于形成樣本的圖像的另一個方法是使用MALDI?TOF質譜儀來使樣本共點地成像(stigmatically?image)。該方法包括：使用脈沖激光由樣本上的激光光斑提取離子，并使離子共點地聚焦到空間檢測器上，從而使得入射到檢測器上的離子的位置與樣本上(激光光斑內)的離子的位置相對應。空間檢測器(也被稱為成像檢測器)能夠測量離子入射到其上的時間和位置，從而能由共點地聚焦的離子形成圖像。

本發明人已發現，很難甚至不可能取得清晰或準確的圖像，因為TOF質譜儀中的離子光學器件并未使離子脈沖中的所有離子空間地聚焦。特別地，本發明人已發現，在離子脈沖中入射到檢測器上的多個離子的位置并非與由其產生離子的樣本上的位置相對應。換言之，本發明人注意到，共點成像系統中的離子的空間聚焦很差，因此，例如，所得到的圖像并未準確地傳達與樣本成分相關的空間信息。

特別地，本發明人已注意到，用在離子源中以通過提供離子的時間聚焦來改善特定質量(優化質量)的質量分辨率的脈沖提取導致除優化質量以外的其他質量的圖像的象散。事實上，本發明人已觀察到，象散的程度隨著質量進一步遠離優化質量而增大。

本發明旨在提供一種解決和/或改善一些或所有上述問題的TOF質譜儀及其相關方法。特別地，本發明涉及改善離子脈沖在用于樣本成像的TOF質譜儀中的空間聚焦。

關于這一點，區分時間上的使離子聚焦(其影響峰寬和質量分辨率并且旨在離子源中的脈沖提取)和空間上的使離子聚焦(空間聚焦，其影響圖像的清晰度并且是本發明的主題)是十分重要的。除非另作說明，本文中所提及的“聚焦(focus)”或“使...聚焦(focussing)”均是指空間聚焦。

最一般地，本發明提出，能在脈沖提取離子源之后用電場來使離子脈沖聚焦，其中，隨著離子脈沖穿過電場而調整(即改變)電場。本發明提出，當離子脈沖穿過電場時，對電場的調整能使不同質量(嚴格地說，是不同質荷比)的離子聚焦，從而降低象散。

雖然術語“離子脈沖”為本領域的技術讀者所熟悉，但其完整意思是經過一段特定時間，由樣本生成(提取)一組離子。典型地，這與來自樣本的離子的脈沖提取中的單個脈沖的持續時間相對應。例如，可在一微秒的時間內由樣本生成這些離子。一種特別優選的由樣本生成離子脈沖的方法為脈沖激光解吸(如MALDI)。

根據本發明的第一方面，提供了一種根據權利要求1所述的TOF質譜儀。