[發明專利]胰腺癌、卵巢癌和其它癌癥的檢測和治療

有效

• 申請號: 200980121463.0
• 申請日: 2009-04-10
• 公開（公告）號: CN102056626A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: M·賴安;M·L·史密斯
• 申請（專利權）人: 西雅圖遺傳學公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;C12N5/16
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

繼續性

本申請要求2008年4月11日提交的美國臨時申請號61/044,457的權益，該申請的公開通過引用整體并入本文。

背景

CD70是腫瘤壞死因子(TNF)家族的成員，腫瘤壞死因子是結合細胞膜并且分泌的分子，其由多種正常和惡性細胞類型表達。CD70是跨膜II型蛋白，其羧基末端暴露給細胞之外，其氨基末端被發現于質膜的胞質溶膠側(Bowman?et?al.，1994，J.Immunol.152：1756-61；Goodwin?et?al.，1993，Cell?73：447-56)。人CD70含有20個氨基酸的細胞質結構域、18個氨基酸的跨膜結構域和155個氨基酸的細胞外結構域，具有兩個潛在的N-連接的糖基化位點(上文的Bowman?et?al.；上文的Goodwin?et?al.)。通過抗CD70抗體對經放射性標記的表達CD70的細胞進行的特異性免疫沉淀產生了29kDa和50kDa的多肽(上文的Goodwin?et?al.；Hintzen?et?al，1994，J.Immunol.152：1762-73)。基于其與TNF-α和TNF-β的同源性，預測CD70為三聚體結構(Petsch?et?al，1995，Mol.Immunol.32：761-72)。

CD70在人的正常組織上僅具有有限的表達。這使得CD70成為有吸引力的癌癥治療靶標。但是，僅在少數癌癥(例如腎細胞癌、結腸癌、某些類型的非霍奇金淋巴瘤和多發性骨髓瘤)上鑒定到了CD70表達。典型地，使用與天然CD70結合的抗體，例如通過免疫組織化學來檢測癌細胞上的CD70表達。由于缺乏針對CD70的足夠特異性的品質不良的抗體，在被固定的患者樣品上檢測CD70表達已被證實為是有問題的。具體地，交叉反應性和背景染色干擾了在被固定的樣品中CD70的檢測。本發明解決了該問題和其它需求。

發明內容

本發明提供了使用針對CD70的抗體對卵巢癌、胰腺癌和其它癌癥進行診斷、預后、預防和治療以及監測治療的方法。本發明還提供了對肺癌、頭頸癌(喉或咽)、黑素瘤、成膠質細胞瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如濾泡性淋巴瘤)、腎細胞癌(包括透明細胞和乳突腎細胞癌)、結直腸癌和膀胱癌進行診斷、預后、預防和治療以及監測治療的方法。

在一個方面，本發明提供了相對與天然CD70的結合而言與變性的CD70特異性結合的抗體。在一些實施方式中，相對與天然CD70的結合而言，抗體與被固定的、卵巢SK-OV-3或胰腺PANC-1癌細胞系上的變性的CD70特異性結合。抗體可以是單克隆抗體，例如嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。優選地，抗體特異結合經福爾馬林固定的石蠟包埋的細胞或組織上的變性的CD70，所述結合具有與抗體SG-21.1C1(以分配的保藏號PTA-8733保藏于ATCC的雜交瘤產生的)或抗體SG-21.5D12(以分配的保藏號PTA-8734保藏于ATCC的雜交瘤產生的)相同或更好的特異性。具體地，抗體的非特異性交叉反應性小于抗體SG-21.1C1或抗體SG-21.5D12的非特異性交叉反應性。在一些實施方式中，該抗體可與抗體SG-21.1C1或與抗體SG-21.5D12競爭特異結合變性的CD70。

在另一方面，本發明提供了診斷試劑盒，所述試劑盒包含相對于與天然CD70的結合而言與變性的CD70特異性結合的抗體。在一個相關方面，本發明提供了檢測患者組織樣品中CD70表達的方法。該組織樣品可以來自患者的胰腺、卵巢、肺、喉、咽、乳腺、腎、腦、結腸、血或皮膚。該組織被固定，并且CD70蛋白被變性。將被固定的組織樣品與相對于天然CD70而言與變性的CD70特異性結合的抗體相接觸，檢測抗體與被固定的組織樣品的結合，以確定樣品中是否有CD70表達。被固定的組織樣品上CD70的表達表示患者可能患有表達CD70的癌癥。在一些實施方式中，用福爾馬林固定樣品，并將其包埋于石蠟中。

在另一方面，本發明提供了對具有胰腺、卵巢、肺、喉、咽、乳腺或皮膚的癌癥的患者進行診斷、預后、確定治療方案或監測治療的方法。所述方法包括：測定來自患者的胰腺、卵巢、肺、喉、咽、乳腺或皮膚的樣品細胞中CD70的表達，其中，可檢測到的CD70表達的存在用于患者的診斷、預后、確定治療方案或監測治療中。樣品可以是經福爾馬林固定的石蠟包埋的樣品。所述方法還可包括：如果測定步驟表明可檢測到的CD70水平，那么向患者施用CD70抗體或CD70抗體藥物綴合物的有效劑量方案(regimen)。