[發(fā)明專利]用于主動或過繼性細(xì)胞療法的類漿細(xì)胞樹突細(xì)胞系

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980117458.2
• 申請日: 2009-05-15
• 公開（公告）號: CN102165057A
• 公開（公告）日: 2011-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 若埃爾·普呂馬;卡羅利娜·阿斯波爾德;洛朗斯·夏佩羅-迪博納
• 申請（專利權(quán)）人: 法國血液機(jī)構(gòu)
• 主分類號: C12N5/06
• 分類號: C12N5/06;A61K35/12
• 代理公司: 北京萬慧達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11111
• 代理人: 王蕊;葛強(qiáng)

說明

本發(fā)明涉及在半同種異體的背景下利用類漿細(xì)胞樹突細(xì)胞系(pDC)誘導(dǎo)和擴(kuò)增細(xì)胞毒素效應(yīng)物的方法。本發(fā)明還涉及pDC系在獲得用于治療和/或預(yù)防傳染病或癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及包含pDC的疫苗以及治療癌癥或傳染病的方法。

樹突細(xì)胞

樹突細(xì)胞在免疫反應(yīng)中是關(guān)鍵的參與者：它們負(fù)責(zé)吸收抗原并處理所述抗原，目的是將其遞呈給T淋巴細(xì)胞。存在不同類型的樹突細(xì)胞，可以通過它們的個(gè)體發(fā)育和它們的功能性能來區(qū)分它們：來自表達(dá)CD11c、CD13和CD33分子的前體的髓樣樹突細(xì)胞(mDC)，以及類漿細(xì)胞樹突細(xì)胞(pDC)，其特征在于IL3受體(CD123)的表達(dá)非常強(qiáng)以及能夠在IL3和CD40L的作用下或病毒存在的情況下成熟。

pDC在1997年由G.Grouard等從扁桃體中特定鑒定(Grouard?G?等，J?Exp?Med.，1997；185：1101-1111)；它們也在血液中(O’Doherty?U.等，Immunology，1994；82：487-493；Robinson?SP.等，Eur?J?Immunol.1999；29：2769-2778)、淋巴結(jié)中(Cella?M.等，Nat?Med.，1999；5：919-923)以及胸腺中(Res?PC.等，Blood，1999；94：2647-2657；Bendriss-Vermare?N.等，J?Clin?Invest.，2001；107：835-844)進(jìn)行描述。這些細(xì)胞特征在于其類漿細(xì)胞型形態(tài)學(xué)和其表型。

pDC表達(dá)CD4、HLA-DR和CD45RA分子并且缺乏髓樣標(biāo)記CD11c和CD13(Cella?M.等，Nat?Med.，1999；5：919-923)或缺乏細(xì)胞系特異性標(biāo)記諸如CD3、CD14和CD19，盡管有時(shí)觀察到CD2、CD5或CD7的表達(dá)(Cella?M.等，Nat?Med.，1999；5：919-923；Res?PC.等，Blood.，1999；94：2647-2657)。最近，鑒定由pDC特異性表達(dá)的凝集素BDCA2已經(jīng)成為可能；BDCA4發(fā)現(xiàn)于pDC上但是在單核細(xì)胞衍生的DC上也存在(Dzionek?A.等，J?Immunol.，2000；165：6037-6046)。一種支持這些細(xì)胞屬于淋巴系的想法的理由在于這樣的事實(shí)，即它們表達(dá)編碼preTalpha鏈(Res?PC.等，Blood.，1999；94：2647-2657)、類-λ14.1和SpiB(Bendriss-Vermare?N.等，J?Clin?Invest.，2001；107：835-844)的mRNA。這些細(xì)胞非常強(qiáng)地表達(dá)IL-3受體而表達(dá)GM-CSF受體是弱的(Cella?M.等，Nat?Med.，1999；5：919-923；Rissoan?MC.等，Science.，1999；283：1183-1186)，并且這兩種細(xì)胞因子促進(jìn)pDC的存活(Grouard?G.等，J?Exp?Med.，1997；185：1101-1111；Kohrgruber?N.等，JImmunol.，1999；163：3250-3259；Robinson?SP.等，Eur?J?Immunol.，1999；29：2769-2778)，否則pDC在體外會非常迅速地死亡。共刺激分子CD80和CD86不存在或弱表達(dá)(Grouard?G.等，J?Exp?Med.，1997；185：1101-1111)，并且在未成熟階段，這些細(xì)胞不能激活T淋巴細(xì)胞(Kohrgruber?N.等，J?Immunol.，1999；163：3250-3259)。另一方面，在IL-3、CD40L或病毒存在的情況下，pDC成熟，強(qiáng)表達(dá)抗原遞呈輔助分子(CD40、CD80、CD86和HLA-DR)并且然后變得能夠激活同種異體T細(xì)胞的增殖(Kohrgruber?N.等，J?Immunol.，1999；163：3250-3259；Grabbe?S.等，Immunol?Today.，2000；21：431-433；Kadowaki?N.等，J?Exp?Med.，2000；192：219-226)。取決于負(fù)責(zé)其成熟的刺激物(IL3或病毒)，pDC將will?polarize?the?response?of?the??T?lymphocytes?that?they?activate，more?orless?strictly，toward?a?Th1?or?Th2?profile(Rissoan?MC.等，Science.，1999；283：1183-1186；Cella?M.等，Nat.Immunol.，2000；1：305-310；Kadowaki?N.等，J?Exp?Med.，2000；192：219-226)。pDC也被描述用于誘導(dǎo)調(diào)節(jié)CD和CD4T反應(yīng)(Gilliet&?Liu，Hum.Immunol.63，2002；Wei等，Cancer?Res.65(12)，2005；Gilliet?&?Liu，J.Exp.Med.，195(6)，2002)。