[發明專利]神經退行性障礙

有效

• 申請號: 200980116306.0
• 申請日: 2009-03-25
• 公開（公告）號: CN102083456A
• 公開（公告）日: 2011-06-01
• 發明（設計）人: J·康明辛格
• 申請（專利權）人: 阿姆拉特斯治療公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P25/16;A61K38/21;A61K38/18;A61K38/20;A61K39/235
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平

交叉參考

本申請涉及2002年3月2日提交的序列號為10/102265的申請，其要求2001年3月20日提交的臨時申請序列號60/277,516，本文中公開通過完整引入其作為參考，并根據35?USC§120和§119要求該申請的優先權。

發明背景

本發明涉及提高神經元的存活的組合物和方法。外周和中樞神經系統(分別為PNS和CNS)中的神經元的生長、存活和分化部分地依賴于源自目標的、旁分泌和自分泌的神經營養因子。相反，缺乏神經營養因子被認為在神經退行性疾病(如帕金森氏病、阿爾茨海默氏癥和肌萎縮側索硬化癥(ALS或葛雷克氏癥(Lou?Gehrig′s?disease))的病因中發揮作用。在神經細胞培養中，通過與星形膠質細胞共培養或通過提供由星形膠質細胞制備的條件培養基(CM)提供神經營養支持。與來自CNS的其他區域(如新紋狀體(neostriatum)和大腦皮質)的星形膠質細胞相比，腹側中腦源的星形膠質細胞在促進腹側中腦多巴胺能神經元的存活方面發揮更大的效能。在21天體外(DIV)或更長時間的慢性中腦培養中，多巴胺能神經元的百分比從20％提高至60％，與星形膠質細胞的單層的增殖相一致。相反，在星形膠質細胞的增殖受到抑制的情況下，多巴胺能神經元而不是GABA能神經元幾乎從5DIV的培養中消除。這些結果證明同型來源的星形膠質細胞對于鄰近多巴胺能神經元的存活和發育的重要性，并表明中腦星形膠質細胞是中腦多巴胺能神經元的生理、旁分泌神經營養因子的可能的來源。

星形膠質細胞分泌促進神經細胞存活的分子的反復證明使得星形膠質細胞成為治療神經退行性疾病的治療的研究焦點。許多實驗室試圖分離星形膠質細胞源性神經營養因子，但受到重大技術問題的阻礙：血清是用于培養中原代星形膠質細胞最佳生長的培養基的關鍵組分，但血清的存在干擾了分泌到條件培養基中的因子的后續純化。

因此，仍然需要涉及治療神經病性疾病的組合物和方法。

發明概述

在本發明的各個方面中，提供了涉及治療神經障礙的組合物和方法。在某些實施方式中，向受試者施用MANF和/或其生物功能片段以治療神經障礙。在一個實施方式中，神經障礙是帕金森氏病。

在本發明的另一方面中，向受試者共同施用MANF和/或其生物功能片段與一種或多種治療劑。在某些實施方式中，一種或多種治療劑是神經營養因子。

在一個實施方式中，提供了用于提高黑質(substantia?niagra)的GABA能神經末端的GABA釋放的神經障礙治療方法，包括向患有帕金森氏病的受試者施用有效量的MANF。在另一個實施方式中，治療神經障礙的治療方法包括向患有神經障礙的受試者施用有效量的MANF，導致拮抗谷氨酸對多巴胺神經元的興奮性毒性(excitotoxic)作用。在進一步的實施方式中，神經障礙是帕金森氏病。

通過引用引入

本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請通過引用引入本文，如同各單個出版物、專利或專利申請具體和單獨地表明通過引用引入。

附圖說明

在所附的權利要求中詳細地提出本發明的新特點。通過參考下面的詳細說明(其給出了利用本發明的原理的說明性實施方式)和以下附圖可以獲得對于本發明的特點和優勢的更好的理解：

圖1說明苯異丙胺(aphetamine)給藥之后大鼠的漸增的身體同側轉向行為；A＝VEH+VEH；B＝VEH+6OHDA；C＝GDNF+6OHDA；D＝MANF+6OHDA；E＝GDNF+VEH；F＝MANF+VEH。

圖2說明在各種組織(包括成年和發育中的小鼠腦組織)中MANF1表達的RT-PCR分析。

發明詳述

雖然本發明的優選實施方式中已被顯示和描述，但對于本領域技術人員顯而易見的是：這些實施方式只是以舉例的方式來提供。本領域技術人員在不背離本發明的情況下容易想到許多變化、更改和替換。應該理解，本文所述的本發明實施方式的各種替代方案可以用于實施本發明。下列權利要求意圖限定本發明的范圍，并從而涵蓋這些權利要求及其等值范圍內的方法和結構。