[發(fā)明專利]作為磷酸二酯酶-4抑制劑的叔胺衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980113261.1
• 申請日: 2009-03-27
• 公開（公告）號(hào): CN102007117A
• 公開（公告）日: 2011-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·里茲;E·阿曼尼;I·佩雷托;E·拉伯樂達(dá)
• 申請（專利權(quán)）人: 奇斯藥制品公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;A61K31/44;A61P25/00;A61P25/16;A61P25/28;A61P29/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 李華英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及磷酸二酯酶-4(PDE4)酶的抑制劑。更具體地，本發(fā)明涉及叔胺衍生物，制備此類化合物的方法，含有它們的組合物以及其治療用途。

背景技術(shù)

環(huán)狀核苷酸特異性磷酸二酯酶(PDEs)包含一個(gè)目前已知有十一個(gè)同工酶的家族，該家族催化多種環(huán)狀單磷酸核苷(包括cAMP和cGMP)的水解。這些環(huán)狀核苷酸充當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的第二信使，并且作為信使，其傳送來自細(xì)胞表面受體的脈沖(impulse)，該細(xì)胞表面受體已經(jīng)與多種激素和神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合。PDEs通過降解此類環(huán)狀單核苷酸來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀核苷酸的水平并維持環(huán)狀核苷酸的穩(wěn)態(tài)，從而造成其信使角色的終止。

可以根據(jù)同工酶對(duì)cAMP或cGMP水解的特異性，對(duì)鈣、鈣調(diào)蛋白或cGMP調(diào)節(jié)的敏感性，以及其被多種化合物的選擇性抑制將同工酶分組。

PDE4是cAMP特異性的，其抑制引起氣道舒張、抗炎，認(rèn)知增強(qiáng)以及抗抑郁活性。

因此PDE4同工酶抑制劑是可用于治療涉及炎癥的疾病，例如哮喘或關(guān)節(jié)炎，或中樞神經(jīng)疾病，例如認(rèn)知減退或記憶喪失的治療劑。

已知有多種PDE4抑制劑的化學(xué)分類。

特別地，WO2005/061458和WO2006/135828中已經(jīng)公開了屬于叔胺類的PDE4抑制劑。

然而，通常已知具有IC₅₀值高于1000nM的化合物的治療活性可能不令人滿意。

因此，已知的PDE4抑制劑，特別是屬于叔胺類的PDE4抑制劑的活性仍然需要改進(jìn)。

因此本發(fā)明的一個(gè)目的是提供屬于叔胺類的，具有較已知PDE4抑制劑具有改善活性的化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及充當(dāng)磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制劑的化合物，制備此類化合物的方法，含有它們的組合物以及其治療用途。

特別地，本發(fā)明涉及具有通式(I)的叔胺衍生物

其中：

n＝1或2，優(yōu)選為1；

R₁和R₂不同或者相同，并且獨(dú)立地選自下列組成的組：

-C₁-C₄烷氧基；

-C₃-C₇環(huán)烷氧基；和

-(C₃-C₇)環(huán)烷基-(C₁-C₃)烷氧基；

并且其中R₁和R₂的至少一個(gè)是C₁-C₄烷氧基；

A是芳基或雜芳基環(huán)系，具有5到10個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)環(huán)原子是雜原子(例如N，S或O)，且其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列組成的組的取代基取代：

-任選被一個(gè)或多個(gè)C₃-C₇環(huán)烷基取代的C₁-C₆烷基；

-任選被一個(gè)或多個(gè)C₃-C₇環(huán)烷基取代的C₂-C₆烯基；

-任選被一個(gè)或多個(gè)C₃-C₇環(huán)烷基取代的C₂-C₆炔基；

-C₃-C₇環(huán)烷基；

-C₅-C₇環(huán)烯基；

-C₃-C₇環(huán)烷氧基，

其中所述基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被鹵素原子代替；

-OR₃，其中R₃選自下列組成的組：

-H；

-任選被一個(gè)或多個(gè)C₃-C₇環(huán)烷基取代的C₁-C₆烷基；

-C₃-C₇環(huán)烷基；

其中所述基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被鹵素原子代替；

-苯基；

-芐基；和