[發明專利]用于直接親核步驟的純化策略

無效

• 申請號: 200980113101.7
• 申請日: 2009-04-09
• 公開（公告）號: CN102007091A
• 公開（公告）日: 2011-04-06
• 發明（設計）人: J·齊爾;A·斯里尼瓦桑;M·伯恩特;K·格雷厄姆;D·Y·池;B·S·李;S·Y·朱;S-Y·林;S·J·李;J-S·呂;S·J·吳
• 申請（專利權）人: 拜耳先靈醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07B59/00
• 分類號: C07B59/00;C07B63/02
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

1.用于制備藥物S-X的方法，其中通過液相親核取代，前體個體S-L-M的L-M基團被反應物X代替以形成所述藥物S-X和個體L-M，其中

S是靶向性底物；

L是在所述親核取代反應之前與M共價連接并進一步與S共價連接的離去基；并且

M是與L共價結合的純化基團，并且具有允許將包含所述純化基團M的個體與不包含所述純化基團M的其它個體分開的特征；并且

任選地，其中使S-X進一步反應以得到最終產物S-X′。

2.用于制備和純化藥物S-X的方法，其中通過液相親核取代，前體個體S-L-M的L-M基團被反應物X代替以形成所述藥物S-X和個體L-M，其中

S是靶向性底物；

L是在所述親核取代反應之前與M共價連接并進一步與S共價連接的離去基；并且

M是與L共價結合的純化基團，并且具有允許將包含所述純化基團M的個體與不包含所述純化基團M的其它個體分開的特征；并且

任選地，其中使S-X進一步反應以得到最終產物S-X′；并且

其中通過使用純化步驟，選擇性地使任何仍包含所述純化基團M的個體(含M的個體)與不包含所述純化基團M的個體、優選S-X分開。

3.權利要求1或權利要求2的方法，其中所述液相親核取代反應是可溶性負載的。

4.用于從包含S-X、S-L-M和任選的L-M的液相反應混合物中純化藥物S-X的方法，其中

S是靶向性底物；

L是在通過液相親核取代反應使X與S連接之前與M共價連接并進一步與S共價連接的離去基；并且

M是與L共價結合的純化基團，并且具有允許將包含所述純化基團M的個體與不包含所述純化基團M的其它個體分開的特征；

所述方法通過使用純化步驟，選擇性地使包含所述純化基團M的個體與S-X分開來純化所述藥物S-X。

5.權利要求1-4中任一項的方法，其中所述親核反應是在均相中進行的。

6.權利要求1-5中任一項的方法，其中所述純化基團M包含將M與所述離去基L共價連接的官能團，并且還包含選自以下的純化成分N：

陽離子、陰離子、兩性離子、離子液體基團N；

適于與金屬離子形成螯合物的成分N；

或者是S的至少3倍、優選5倍、或甚至10倍或15倍大的成分N；或

可導致含M的個體從反應混合物中沉淀的成分N，所述反應混合物的條件被調節使含M的個體沉淀而S-X保留在溶液中；或

包含能夠與互補性的、樹脂結合的反應基形成共價鍵的反應基的成分N；或

包含能夠與另一純化基團P的互補性反應基形成共價鍵的反應基的成分N。

7.權利要求2-6中任一項的方法，

其中所述純化步驟包括液相-液相萃取；

其中所述純化步驟依賴含M的個體對液體萃取相的親合力，而不包含純化基團M的個體基本上不可被萃取入所述液體萃取相中；

其中所述純化步驟依賴含M的個體對“離子液體”液體萃取相的親合力，而不包含純化基團M的個體基本上不被萃取入所述“離子液體”液相中；

其中所述純化步驟包括含M的個體的固相-液相萃取，而不包含純化基團M的個體保留在所述反應混合物中；

所述方法包括調節所述反應混合物的條件使得所述含M的個體沉淀而不包含純化基團M的個體保持可溶；

其中所述純化步驟包括通過尺寸排阻法使含M的個體與不包含基團M的個體分開；

其中所述含M的個體包含在所述純化基團M上的反應基，并且所述純化步驟包括使所述含M的個體通過所述反應基與包含互補性反應基的樹脂反應，以使所述含M的個體與所述樹脂共價連接，然后使含M的個體-樹脂產物與不包含純化基團M的個體分開；或

其中所述純化分兩個步驟進行，第一個步驟是通過反應基使所述基團M與第二純化基團P共價連接，其中所述基團P包含互補性反應基以及至少一個純化成分Q。